במחקר שפורסם לאחרונה על ידי Nature Communications, חוקרים חשפו שיטה שלא הייתה ידועה עד כה שבאמצעותה קולטני אנדרוגן מופעלים אנדרוגנים (ARs) מגבירים את ביטוי ה-fucosyltransferase 4 (FUT4), אשר מקדם פולשנות של מלנומה על ידי הפרעה לצמתים של adherens (AJs).
לימוד: אנדרוגן מניע פולשנות של מלנומה והתפשטות גרורתית על ידי גרימת פוקוסילציה גידולית. קרדיט תמונה: Image Point Fr/Shutterstock.com
רקע כללי
שכיחות המלנומה ושיעורי התמותה גבוהים יותר אצל גברים מאשר אצל נשים, ולהורמוני המין תפקיד מכריע בביולוגיה והתקדמות המחלה. מחקרים הוכיחו שלאנדרוגן ולקולטן שלו יש תפקודים גידוליים במלנומה, אם כי התהליכים הבסיסיים אינם מובנים בצורה גרועה.
לגברים עם מלנומה מתקדמת יש בדרך כלל תוצאות קליניות נמוכות יותר. הורמוני מין, כגון איתות קולטני אסטרוגן (GPER), מעכבים את התפתחות הגידול ומגבירים את יעילות חסימת נקודות המחסום החיסוניות של תאי מוות אנטי מתוכנתים 1 (אנטי-PD-1) במודל של עכבר נקבה.
פוקוסילציה גלובלית משבשת ככל שהמלנומה מתקדמת, ומשפיעה על תנועתיות התא ועל עיבוד חומצה ריבונוקלאית (RNA).
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, חוקרים חקרו דרכים שבהן פוקוסילציה מווסתת הורמוני מין מובילה לתוצאות גרועות באופן שונה בחולי מלנומה גברים.
החוקרים חקרו את ההשפעות של קולטני אנדרוגן פעילים המושרים על ידי אנדרוגנים על ביולוגיה של מלנומה וגידולים. הם התרכזו במסלול האיתות AR-FUT4 ובתפקידו בהשלכות ביולוגיות הקשורות למין גבר במלנומה.
הם אישרו את נוכחותו של אלמנט תגובה אנדרוגן משוער (ARE) באזור FUT4 5'-פרומוטר ויצרו מבני פרומטור מוטנטיים.
החוקרים אישרו עוד את אפנון ציר הקולטן אנדרוגן-fucosyltransferase-4 של מסלולי איתות של תאים במלנומה על ידי יצירת בקרות וקטוריות ריקות (EV) או תאי מלנומה של פוקוסילטרנספראז 4 (FUT4-OE).
הם ערכו פרופיל phosphoproteomic של וקטורים ריקים ותאי FUT4 שטופלו או לא מטופלים המבטאים יתר על המידה, ולאחר מכן ניתוח השוואתי רב-שלבי. המחקר ביקש להבין כיצד ARs מווסתים גנים של מכונות fucosylation ואת משמעותם בביולוגיה של מלנומה.
הצוות גילה 368 חלבונים נפרדים (מסומנים ב-484 חלבוני פוספופפטיד) שהצטמצמו פי ≥ 2.0 בתאי וקטור-WM793 ריקים שטופלו ב-ARi (חלבוני phosphopeptide מופחתים ARi).
לאחר מכן הם סיווגו את הפוספופפטידים ככאלה שביטוי יתר של FUT4 יכול לשחזר (מולקולות אפקטור מבוססות AR-FUT4, n=95) וכאלה שלא שוחזרו על ידי ביטוי יתר של fucosyltransferase-4 ("מולקולות אפקטור מבוססות FUT4 שאינן תלויות ב-FUT4, n=241).
החוקרים ביצעו ניתוח מסלולי המצאה נוסף (IPA) על 141 רצפטור אנדרוגן-fucosyltransferase-4 חתימות מטה או מווסתות בתאים WM1366 ו-WM793.
הם מדדו את המגעים בין β-catenin, N-cadherin ו-δ1-catenin, אינטראקטיביים ראשוניים של צומת ציטופלזמה. הם ביצעו ניסויי שגשוג ותנועתיות כדי לאשר את התוצאות הפוספופרוטאומיות ולקבוע את ההשפעה של איתות AR-FUT4-AJ על ביולוגיה של מלנומה.
הצוות גם חקר האם FUT8 תורם להשפעות התנועתיות הנגרמות על ידי FUT4. הם גם העריכו את ביטוי AR ואת הקשרים שלו עם אפקטורים במורד הזרם בדגימות מלנומה אנושית.
תוצאות
חוקרים חשפו שיטה שבאמצעותה קולטני אנדרוגן המופעלים על ידי אנדרוגן מגבירים את ביטוי FUT4, המעודד פולשנות של מלנומה על ידי אינטראקציה עם AJs. FUT4 הוא יעד שעתוק קריטי של AR, משבש קומפלקסים של הידבקות תאים-תאים במלנומה.
גרורות של מלנומה בתיווך AR-FUT4 דורשת L1CAM, אפקטור במורד הזרם שפוקוסילט על ידי FUT4. ניתוח מיקרו-מערך גידול וביטוי גנים גילה כי איתות AR-FUT4-L1CAM-AJs קשור לשלב קליני בחולי מלנומה.
החוקרים מצאו שפוקוסילציה מווסתת הורמוני מין מובילה לתוצאות גרועות שנראו בחולי מלנומה גברים.
המנגנון מראה כי אנדרוגן או איתות הקולטן שלו משפיעים על ממאירות מלנומה על ידי הגדלת פוטנציאל פולשני וגרורתי באמצעות fucosylation tumorigenic.
אנדרוגן/AR מווסת פוקוסילציה תאית במלנומה, עם אתרי קישור ל-AR שנמצאים בארבעה גנים (FUT4, FUT1, SLC35C2 ו-FUK). גירוי אנדרוגן גורם ל-FUK להפחית ויסות בעוד FUT4 מגביר, מה שמצביע על כך ש-AR מווסת את ביטוי FUK ו-FUT4 בתאי מלנומה.
החוקרים גילו ש-2FF ו-FUT4-OE מפחיתים ומקדמים את תנועתיות תאי המלנומה, אך ביטוי FUT4 חוץ רחמי משחזר פוטנציאל פולשני מדוכא ARi. רמות FUT4 גבוהות יותר בנגעים גרורתיים מאשר ברקמות מלנומה מקוריות.
הם זיהו את L1CAM כיעד חיוני לפולשנות של מלנומה הנגרמת על ידי ציר AR-FUT4. קווי תאים המבטאים יתר על המידה FUT4 ייצרו יותר חלבונים עם fucosylated מאשר שורות תאים של FUT4.
גירוי DHT העלה באופן משמעותי את ה-fucosylation של L1CAM, ודיפה או ביטוי יתר של FUT4 הביאו לרמות תאיות נמוכות יותר או גבוהות יותר של L1CAM עם fucosylated. מחיקת L1CAM עיכבה תנועתיות מלנומה הנגרמת על ידי DHT או FUT4.
רמות AR היו גבוהות יותר בגידולים גרורתיים ממטופלים גברים, וכך גם AR מופעל. ניתוח פילוח של תא בודד גילה כי נגעים גרורתיים כללו פחות תאים פעילים ברמת AR גבוהה מאשר גידולים ראשוניים, מה שהוכיח את המעורבות של AR מעודדת גידול, במיוחד בחולי מלנומה גברים.
סיכום
ממצאי המחקר הראו כי איתות המופעל על ידי אנדרוגן הוא קריטי במלנומה, במיוחד מכוון ל-AR/FUT4 והמשפיעים שלו.
היא תומכת בשימוש באנטגוניסטים של AR לטיפול במלנומות וממליצה להשתמש באינדיקטורים מבוססי אנדרוגנים ופוקוזילציה כדי לשלב טיפול.
הפעלת AR משפרת את ה-FUT4 הגידולי, וכתוצאה מכך תוצאות קליניות גרועות יותר בחולים גברים. העבודה גם מקשרת את רפרטואר התעתיק של AR ל-fucosylation של חלבון אונקוגני, המקדם פולשנות של מלנומה במלנומות המגיבות לאנדרוגן.
