שתי תרכובות צמחיות בעלות פוטנציאל ככדורי הרזיה אגוניסטים של GLP-1 זוהו במחקר מבוסס AI (בינה מלאכותית), הקונגרס האירופי בנושא השמנת יתר (ECO 2024) (ונציה 12-15 במאי), ישמעו.
אגוניסטים לקולטן של פפטיד-1 (GLP-1) דמויי גלוקגון, כגון semaglutide ו-tirzepatide, יעילים מאוד בסיוע לאנשים לרדת במשקל. על ידי חיקוי פעולת הורמון הנקרא GLP-1 וקשירה לקולטן GLP-1 והפעלתו בתאים, הם מפחיתים את התיאבון ותחושות הרעב, מאטים את שחרור המזון מהקיבה ומגבירים את תחושות השובע לאחר האכילה.
עם זאת, יש צורך בחלופות, אומרת אלנה מורסיה, מקבוצת המחקר של ביואינפורמטיקה מבנית ומחשוב עתיר ביצועים (BIO-HPC) ויחידת המחקר להפרעות אכילה, האוניברסיטה הקתולית של מורסיה (UCAM), מורסיה, ספרד.
למרות שהיעילות של אגוניסטים GLP-1 הנוכחיים הוכחה, יש כמה תופעות לוואי הקשורות לשימוש בהם – בעיות במערכת העיכול כגון בחילות, הקאות ושינויים בבריאות הנפש כמו חרדה ועצבנות. נתונים עדכניים גם אישרו שכאשר חולים מפסיקים את הטיפול הם חוזרים לאבד משקל.
בנוסף, רוב אגוניסטים של GLP-1 הם פפטידים – שרשראות קצרות של חומצות אמינו שעלולות להתפרק על ידי אנזימי קיבה – ולכן יש סיכוי גבוה יותר להזרק אותם במקום ליטול דרך הפה.
לתרופות שאינן פפטידים עשויות להיות פחות תופעות לוואי והן קלות יותר למתן, כלומר ניתן לתת אותן ככדורים ולא כזריקות. מחקרים אחרונים אחרים הדגישו שתי תרכובות לא-פפטידיות מבטיחות, TTOAD2 ו-orforglipron.
אלה סינתטיים והיינו מעוניינים למצוא חלופות טבעיות".
אלנה מורסיה, מקבוצת המחקר של ביואינפורמטיקה מבנית ומחשוב בעל ביצועים גבוהים (BIO-HPC) ויחידת המחקר להפרעות אכילה, האוניברסיטה הקתולית של מורסיה
גב' מורסיה ועמיתיה השתמשו בטכניקות של בינה מלאכותית (AI) בעלות ביצועים גבוהים כדי לזהות תרכובות טבעיות שאינן פפטידיות המפעילות את הקולטן GLP-1.
"התמקדנו בתמציות צמחים ובתרכובות טבעיות אחרות, כי עשויות להיות להן פחות תופעות לוואי", אומרת גברת מורסיה.
נעשה שימוש בסריקה וירטואלית כדי לנפות יותר מ-10,000 תרכובות כדי לזהות את אלו שנקשרו לקולטן GLP-1.
לאחר מכן, נעשה שימוש בשיטות נוספות המבוססות על בינה מלאכותית כדי לבחון עד כמה הקשרים הללו דומים לאלה המתרחשים בין הורמון GLP-1 לקולטן שלו. 100 התרכובות שנקשרו בצורה הדומה ביותר נבחרו לאחר מכן לניתוח חזותי נוסף, כדי לקבוע אם הן קיימו אינטראקציה עם שאריות מפתח – חומצות אמינו – על הקולטן.
לבסוף, דיאגרמת Venn (גרף מתמטי באמצעות עיגולים חופפים) חובר כדי לזהות את התרכובות בעלות הפוטנציאל הגבוה ביותר כאגוניסטים של GLP1-R.
זה הביא לרשימה קצרה של 65 תרכובות, שתיים מהן, "תרכובת A" ו"תרכובת B", נקשרו חזק לשאריות המפתח בצורה דומה ל-TTOAD2 ו-orforglipron.
תרכובת A ותרכובת B מופקים מצמחים נפוצים מאוד, שתמציות מהם נקשרו בעבר להשפעות מועילות על חילוף החומרים האנושי. פרטים נוספים על המפעלים והתרכובות נשמרים בסודיות עד למתן פטנטים. יש לקוות שניתן יהיה לתת את שניהם בצורת גלולות. שני התרכובות עוברות כעת בדיקות מעבדה.
גב' מורסיה אומרת: "אנחנו בשלבים מוקדמים של פיתוח אגוניסטים חדשים של GLP-1 שמקורם במקורות טבעיים. אם החישובים המבוססים על בינה מלאכותית שלנו יאשרו במבחנה ולאחר מכן בניסויים קליניים, יהיו לנו אפשרויות טיפוליות אחרות לטיפול בהשמנה.
"למחקרים מבוססי מחשב כמו שלנו יש יתרונות מרכזיים, כמו הפחתה בעלויות ובזמן, ניתוח מהיר של מערכי נתונים גדולים, גמישות בתכנון הניסוי והיכולת לזהות ולהפחית סיכונים אתיים ובטיחותיים לפני ביצוע ניסויים במעבדה.
"סימולציות אלו גם מאפשרות לנו לנצל את משאבי הבינה המלאכותית כדי לנתח בעיות מורכבות וכך לספק פרספקטיבה ראשונית בעלת ערך בחיפוש אחר תרופות חדשות."
