מחקר גנטי חושף רצף בין צורות סוכרת, ומציע תובנות לרפואה מדויקת.
במחקר שפורסם לאחרונה ב גנטיקה של הטבעחוקרים חקרו את הקשר של גרסאות גנטיות נדירות לסוכרת מסוג 2, תוך התמקדות בגרסאות הקשורות לסוכרת מונוגנית. על ידי ניתוח נתונים גנטיים מאלפי מקרים של סוכרת מסוג 2 ובקרות, הם זיהו וריאנטים גנטיים בעלי השפעה משמעותית על הסיכון לסוכרת מסוג 2, תוך מתן תובנות לגבי פתוגניות וריאנטית והערכת סיכון גנטי.
רֶקַע
סוכרת מסוג 2 היא מצב מורכב עם השפעות גנטיות וסביבתיות ידועות, כאשר מחקרי אסוציאציות גנום-רחביות (GWAS) זיהו וריאנטים נפוצים רבים הקשורים לסיכון מוגבר למחלה. עם זאת, רוב ה-GWAS מתמקדים בגרסאות נפוצות, תוך התעלמות מההשפעה הפוטנציאלית של וריאציות גנטיות נדירות שעשויות למלא תפקידים משמעותיים, במיוחד אצל פרטים ממוצא לא-אירופי שנותרו מיוצגים בחסר במחקר הגנטי.
סוכרת מונוגנית היא נדירה ונגרמת על ידי מוטציות בגן בודד, שיכולות להיות להן גדלי השפעה גדולים מאוד ויכולה לשאת סיכונים גבוהים באופן משמעותי. עם זאת, העדויות המצומצמות על השפעותיהם על אוכלוסיות מגוונות הובילו גם לכך שהווריאציות הללו לא שולבו במלואן בתהליך האבחון וקבלת ההחלטות הקלינית. כתוצאה מכך, יש צורך בהערכה שיטתית של תפקידם של גרסאות נדירות ומשחק הגומלין הפוטנציאלי שלהן עם גורמי סיכון גנטיים רחבים יותר לסוכרת מסוג 2.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, הצוות ערך מטה-אנליזה בקנה מידה גדול על מקרי סוכרת מסוג 2 ובקרות תוך שימוש בנתונים זקופים מ-Trans-Omics for Precision Medicine או מפאנל ההתייחסות של TOPMed מהמכון הלאומי ללב, ריאות ודם ו- נתוני רצף הגנום.
הם אספו נתונים מלמעלה מ-51,000 מקרי סוכרת מסוג 2 ויותר מ-370,000 בקרות בשלוש קבוצות עיקריות – הביובנק של הממלכה המאוחדת (בריטניה), קבוצת המחקר האפידמיולוגיה הגנטית על בריאות מבוגרים והזדקנות, ו-Biobak General Brigham Mass – ושילבו אותו עם רצפים של גנום שלם מתוכנית המחקר של כולנו. המוקד של הניתוחים היה בגרסאות שהיו להן תדירות אללים מינוריים נמוכים עד 0.00005.
יתר על כן, המחקר בדק כ-1,634 וריאנטים בתוך 22 גנים שהיו להם קשרים ידועים לסוכרת מונוגנית והעריך את הקשר שלהם לסיכון לסוכרת מסוג 2. לשם כך, החוקרים השתמשו במודל רגרסיה לוגיסטית עם שקלול עוקבות, בעוד שאמצעי בקרת איכות קפדניים יושמו כדי להבטיח זקיפת וריאנטים חזקה, במיוחד עבור וריאנטים נדירים ובתדירות נמוכה.
המחקר גם ניתח את יחסי הגומלין של וריאנטים נדירים אלה עם ציוני סיכון פוליגניים (PRS) שנבנו מגרסאות נפוצות כדי לבחון את המידה שבה רקע פוליגני יכול לשנות את הסיכון למחלה הנשקף מכל וריאנט.
בנוסף, החוקרים השתמשו בקבוצות חיצוניות כדי לשחזר את הממצאים ולאמת את העקביות של השפעות וריאנטיות נדירות על הסיכון לסוכרת מסוג 2, במיוחד באוכלוסיות של אבות מגוונות. ניתוחים נוספים כללו בדיקת ההשפעות התפקודיות של גרסאות מסוימות שזוהו, תוך שימוש בטכניקות כמו מבחני luciferase reporter כדי למדוד את ההשפעה על ויסות הגנים.
תוצאות
המחקר מצא כי גרסאות נדירות ספציפיות בתוך גנים מונוגניים של סוכרת קשורות באופן משמעותי לסיכון מוגבר לסוכרת מסוג 2, כאשר גרסאות מסוימות מציגות רמות גבוהות מאוד של סיכון לסוכרת. החוקרים זיהו 12 וריאנטים חדשים הקשורים לסוכרת מסוג 2, כולל וריאנט ליד הגן המייצר לפטין LEP זה היה נפוץ יותר באוכלוסיות אפרו ואפרו-אמריקאיות, שהראו עלייה של פי ארבע בסיכון לסוכרת מסוג 2.
וריאנט נוסף בגן אלפא של גורם גרעיני הפטוציט 4 HNF4Aאשר הייתה מעורבת בעבר בסוכרת מונוגנית, נצפה כמגביר את הסיכון לסוכרת מסוג 2 פי שמונה, ומרחיב את השפעתה הפוטנציאלית מעבר לקשר הידוע שלה לסוכרת בהתבגרות אצל צעירים.
יתרה מזאת, בין הווריאציות שנותחו, מספר וריאנטים נדירים הוערכו עוד יותר עבור הפתוגניות שלהן, והממצאים העלו כי כ-21% מהווריאציות בעלות משמעות לא ברורה עשויים להיות שפירים בהתבסס על חוסר קשר לסיכון לסוכרת מסוג 2.
יש לציין, גרסאות ב-hepatocyte nuclear factor-1 alpha (HNF1A) וגלוקוקינאז (GCKגנים היו קשורים לעלייה של פי חמישה ושמונה בסיכון לסוכרת מסוג 2, בהתאמה. המחקר גם הצביע על כך שציוני סיכון פוליגניים (PRS) יכולים לשנות את ההשפעה של גרסאות נדירות אלו, כאשר אנשים הנושאים ערכי PRS גבוהים מציגים סיכון מחלה גדול עוד יותר.
מסקנות
בסך הכל, מחקר זה הדגיש את הערך של נתונים זקופים בקנה מידה גדול ורצפי גנום שלם בזיהוי והערכת גרסאות נדירות הקשורות לסיכון לסוכרת מסוג 2. יתרה מכך, המסגרת ששימשה במחקר תמכה גם בשילוב של השפעות וריאנטים נדירות ברפואה מדויקת לסוכרת, תוך שימת דגש על ההשפעה המשולבת של וריאנטים גנטיים נדירים וגורמים פוליגניים רחבים יותר על רגישות למחלות.
