מקרולידים הם מחלקה חשובה של אנטיביוטיקה הכוללת תרופות כגון אזתרומיצין ואריתרומיצין, הנמצאות בשימוש נרחב לטיפול במגוון זיהומים, כולל דלקת ריאות וזיהומי עור.
תכונה מגדירה של הביוכימיה שלהם היא טבעת גדולה של אטומים הנקראת טבעת מקרולקטון, הכוללת קבוצה כימית הנקראת לקטון. ההרכב והמבנה של טבעת המקרולקטונים ממלאים תפקיד חשוב בפעילות הביולוגית של התרופה, אבל זה יכול להיות מאתגר לשנות ולשלוט במבנה זה בביו-סינתזה של מקרולידים.
צוות חוקרים בראשות פרופסור טאקאיוקי דוי מבית הספר ללימודי פרמצבטיקה באוניברסיטת טוהוקו בסנדאי ופרופסור שונג'י טקהאשי ממרכז RIKEN למדעי משאבים בר-קיימא פרסם מחקר ב-Chemical Science המנתח את האנזימים החיידקיים המעורבים בסינתזה של האנטיביוטיקה המקרולידית פיקרומיצין.
הם חקרו את תהליך הביוסינתזה בחיידק Streptomyces, המייצר פיקרומיצין, וחקרו איזו השפעה יש לשינוי האנזימים הביוסינתטיים על הביוכימיה של פיקרומיצין.
בפרט, הם התמקדו באנזים שנקרא מודול 5 של ביוסינתזה של פיקרומיצין (PikAIII-M5), שהוא אחד האנזימים המאופיינים היטב בתהליך. PikAIII-M5 כולל תחום שנקרא beta-ketoreductase, וקבוצת המחקר רצתה להנדס גרסה של האנזים שבה אותו בטא-ketoreductase הוחלף לתחום אחר.
החלפת סוג תחום ketoreductase בתוך אנזימי מודול יכולה להיות אסטרטגיה מרכזית לשליטה בסטריאוכימיה של שרשראות מקרולידים. הנדסה אסטרטגית זו היא תהליך מקביל להחלפת חלקים הניתנים להחלפה במכונה."
טאקאיוקי דוי, פרופסור, בית הספר לתארים מתקדמים למדעי התרופות, אוניברסיטת טוהוקו
החוקרים החליפו בהצלחה את תחום ה-beta-ketoreductase ב-PikAIII-M5, ויצרו גרסה כימרית חדשה של האנזים. זה לא רק מקדם את ההבנה שלנו לגבי המבנה הכימי של התחום המסוים הזה של PikAIII-M5 אלא גם שופך אור על האופן שבו שינויים במבנה הכימי הזה יכולים להשפיע על תפוקת האנזים ובסופו של דבר, על תפקוד האנטיביוטיקה המקרולידית שהוא מייצר.
"היישום של האנזים הכימרי ומערכת הערכת המצע הסינטטי שהוקמה במחקר זה צפוי להאיץ ביו-סינתזה קומבינטורית, ולאפשר יצירת אנטיביוטיקה חדשה של מקרולידים עם מבנים שאינם נמצאים בטבע", אמר פרופסור טקהאשי.
הממצא גם סולל את הדרך לתחזיות מדויקות יותר של המבנה הכימי של אנטיביוטיקה מקרולידים המופיעים באופן טבעי על בסיס ניתוח של נתונים גנומיים, אשר בתורם יכולים לאפשר יצירת מולקולות תרופות לא טבעיות.
מחקר זה מעולם לא היה חשוב יותר, שכן האיום של עמידות לאנטיביוטיקה עולה והצנרת של אנטיביוטיקה חדשה מצטמצמת. "גישה זו מספקת קווים מנחים לתכנון הביוסינתזה של אנטיביוטיקה חדשה מקרולידים בעתיד", אמר פרופסור דוי.
