מסגרת חדשה ללימוד מכונה מעמידה את אחד האזורים הכחולים הידועים בעולם למבחן, ושואלת האם אורך החיים יוצא הדופן של Nicoya משאיר חתימה מדידה במתילציה של DNA.
מחקר: הזדקנות מחוץ לכחול: כיול שעון אפיגנטי ספציפי לאזור עבור אזור כחול עם ה-DNAm SuperLearner. קרדיט תמונה: דניס קווארדה / Shutterstock
*הודעה חשובה: medRxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.
במחקר שפורסם לאחרונה על medRxiv שרת preprint*, הציגו חוקרים מסגרת חדשה המשלבת שעונים אפיגנטיים מבוססים עם אלגוריתמים גמישים של לימוד מכונה בתוך SuperLearner כדי לחזות ולכייל הזדקנות אפיגנטית.
המתילום האנושי הוא שכבה נוספת של ויסות הגנום, שבה קבוצות מתיל מתחברות לציטוזין-פוספט-גואנין (CpG) אתרים, מווסת ביטוי גנים ותהליכים תאיים אחרים. שעונים אפיגנטיים מעריכים את הגיל הביולוגי על סמך DNA מתילציה (DNAm) דפוסים באתרי CpG. אומדני גיל מבוססי DNAm הם בין המדדים המדויקים ביותר להזדקנות ביולוגית.
אזורים כחולים הם אזורים המאופיינים במספר גבוה במיוחד של בני מאה, המציעים הזדמנות ייחודית לחקור כיצד ההזדקנות הביולוגית שונה מהגיל הכרונולוגי. עם זאת, שעונים אפיגנטיים סטנדרטיים המאומנים על אוכלוסיות גדולות והטרוגניות לוכדים אסוציאציות ממוצעות של גיל-מתילציה בעולם ולא דינמיקה ספציפית לאזור.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, חוקרים תיארו מסגרת SuperLearner לחיזוי גיל אפיגנטי. הם השתמשו בנתונים ממחקר אריכות ימים והזדקנות בריאה של קוסטה ריקה, שגייסו 2,827 קוסטה ריקנים בני 60 ומעלה בשנים 2004-06. מקבוצה זו, 1,081 אנשים סיפקו דגימות דם לפרופיל DNAm. מדגם זה כלל 875 משתתפים ממקומות אחרים בקוסטה ריקה ו-206 תושבים בחצי האי ניקויה, אחד מהאזורים הכחולים המתועדים ביותר בעולם, עם דגימות יתר של בני ניקואים ארוכי חיים בני ≥ 95 שנים.
SuperLearner, אנסמבל למידת מכונה (ML) אלגוריתם, הוכשר על אנשים שאינם ניקויאנים כקבוצת ההתייחסות (ההשוואה). החוקרים בנו את אנסמבל ה-SuperLearner מספרייה של לומדים מועמדים המשתרעת על אלגוריתמי ML ושעונים אפיגנטיים קבועים. נתוני DNAm פוצלו לקפלי אימון. שעונים אפיגנטיים ואלגוריתמי ML הותאמו לקפלי אימון ובהמשך שימשו לניבוי גיל אפיגנטי על ערכת האימות (שמלט בחוץ).
לאחר מכן, פונקציית סיכון (כלומר, טעות בריבוע ממוצעת, MSE) חושב באופן איטרטיבי על ערכת האימות עבור כל אלגוריתם, והניב הערכות סיכון מאומתות. לאחר מכן שולבו תחזיות אלו עם אימות צולב, כאשר משקל רב יותר הוקצה למודלים שחזו גיל בצורה מדויקת יותר. השילוב המשוקלל שנוצר של אלגוריתמים היוו את אנסמבל ה-SuperLearner, בעוד שהלומד המועמד עם הסיכון הנמוך ביותר עם אימות צולב כונה SuperLearner הדיסקרטי.
ממצאים
אנסמבל SuperLearner כלל ארבעה שעונים אפיגנטיים, המרכיב העיקרי GrimAge (PCGrimAge), רשת אלסטית (EN), בן מאה 40 (ENCen40), ושעוני Hannum, ואלגוריתם ML אחד (רגרסיית רכס). שעון PCGrimAge היווה 73.6% ממשקל האנסמבל, בעוד שעוני Hannum, EN ו-ENCen40 היוו 16.1%, 7.9% ו-1.7%, בהתאמה. לאלגוריתם ה-ML היו רק 0.7% מהמשקל.
PCGrimAge התגלה כ-SuperLearner הדיסקרטי. כיול כלל הפחתת שאריות הגיל האפיגנטי הממוצע של לא-ניקויאנים מאלה של ניקויאנים. לצורך השוואה של תוצאות ההרכב המכויל, כיולים יושמו גם על חמישה שעונים אפיגנטיים עם ה-MSE הנמוך ביותר באוכלוסיות ניקויאנית ולא-ניקויאנית: רשת עצבית בת מאה 40 (NNCen40), גיל כושר DNAm (DNAmFitAge), PCGrimAge, DNAmGrimAge2 ו-ENCen40. NNCen40 ו-ENCen40 עברו הכשרה חלקית על כ-45% מה- CRELES נתונים, המעניקים להם יתרון ביצועים פוטנציאלי, אך גם סיכון של התאמת יתר.
אנסמבל SuperLearner השיג את ה-MSE הנמוך ביותר של 16.1, ואחריו NNCen40 ב-25.2. עלילות תפוצה שיוריות גילו שרק ההרכב SuperLearner הצביע על האטת גיל בקרב לא-ניקויאנים, בעוד שרוב השעונים האחרים הצביעו על האצת גיל בקרבם. יתרה מזאת, לפני הכיול, ההרכב סיפק את העדות החזקה ביותר לגיל אפיגנטי נמוך מהצפוי באוכלוסיית הניקיואן, והעריך גיל אפיגנטי נמוך בשלוש שנים בערך מהגיל הכרונולוגי.
שעון NNCen40 גם חזה האטת גיל ביולוגי, עם השפעה גדולה של כשליש, המקביל לגיל אפיגנטי נמוך ב-1.17 שנים. לעומת זאת, DNAmFitAge ו-PCGrimAge העריכו האצת גיל ממוצעת בניקויאנים, בעוד ENCen40 ו-DNAmGrimAge2 לא הראו הבדלים משמעותיים. לאחר הכיול, התוצאות היו עקביות יותר על פני שעונים, כאשר כולן מרמזות על גיל אפיגנטי צעיר יותר אצל בני ניקו.
יש לציין כי אנסמבל ה-SuperLearner העריך את האטת הגיל המכויל הגדולה ביותר ביחס לאוכלוסיית הייחוס (1.96 שנים), ואחריה PCGrimAge (1.69 שנים), בהתאם ל-SuperLearner שמקצה שלושה רבעים ממשקלו לאלגוריתם זה. לאחר מכן, הצוות התאים את תחזיות ההזדקנות של ניקויאן למבלבלים המשפיעים על ההזדקנות, כגון אינדקס מסת הגוף (BMI), מין, מצב סוציו-אקונומי ועישון. התוצאות המותאמות ל-confounder עבור כל שעון היו דומות לתוצאות הכיול.
עם זאת, כיול נוסף בשכבת גיל הפחית במידה ניכרת את היתרון הניוקיאני לכאורה. מכיוון שנדגמו יתר על המידה בני ניקואים בעלי חיים ארוכים במיוחד, החוקרים כיילו מחדש הערכות בתוך קבוצות גיל של 10 שנים. ההבדל ב-SuperLearner ירד ל-0.35 שנים בלבד אך נשאר מובהק סטטיסטית, בעוד שרוב השעונים הקבועים כבר לא הראו הבדלים משמעותיים, מה שמצביע על כך שחלק ניכר מהיתרון לכאורה התרכז בקרב המשתתפים הוותיקים ביותר והצטמצם כאשר הושוו בני ניקואינים עם לא-ניקויאנים בגילאים דומים.
מסקנות
ביחד, הצוות הציג מסגרת חדשנית של SuperLearner לחיזוי הזדקנות אפיגנטית המשלבת שעונים אפיגנטיים קבועים עם אלגוריתמי ML גמישים ומכייל אומדנים מול אוכלוסיית ייחוס תואמת. רק אנסמבל SuperLearner, שהוכשר על לא-ניקויאנים, הציע האטת גיל שולית של כשנה בקרב לא-ניקויאנים. הניתוח הבלתי מכויל חשף מגבלות בגישה הסטנדרטית לאומדן גיל אפיגנטי, כאשר שעונים קיימים העריכו הן האטת הגיל והן האצה אצל בני ניקו.
עם זאת, כיול ניקויאנים ללא-ניקויאנים הניב תוצאות עקביות, כאשר כל השעונים העריכו האטת גיל מתונה של שנה עד שנתיים, כאשר אנסמבל SuperLearner הפיק את ההערכה הגדולה ביותר. התאמה למבלבלים המשפיעים על תהליך ההזדקנות הניבה אפקט דומה לזה של כיול. כאשר החוקרים הסבירו גם את ההבדלים בהתפלגות הגילאים על ידי השוואה בין משתתפים בגיל דומה, עם זאת, רוב יתרון ההזדקנות הנראה של ניקויה נעלם, והותיר רק אומדן קטן אך מובהק סטטיסטית של SuperLearner של 0.35 שנים. ככזה, כיול לאוכלוסיה מותאמת היטב עשוי לסייע בהפחתת הטיה מבלבול בלתי מדוד, אם כי בחירת הניצולים ומבנה הגיל נותרים שיקולים חשובים.
*הודעה חשובה: medRxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.
