הניסוי הקליני ZEST, שנועד להעריך Niraparib (Zejula) למניעת הישנות סרטן השד בחולים עם DNA של גידול במחזור (ctDNA), לא הצליח לצבור מספיק חולים חיוביים ל-ctDNA, על פי תוצאות שהוצגו בסימפוזיון לסרטן השד בסן אנטוניו ( SABCS), שנערך 10-13 בדצמבר 2024.
כפי שחלק מהלקחים שנלמדו מניסוי זה, החוקרים מציעים להתחיל בבדיקת ctDNA במהלך הטיפול במקום לחכות לסיום הטיפול כפי שנעשה ב-ZEST, ולכלול חולים עם מחלה בסיכון גבוה, מה שעלול להוביל ליותר חולים עם בדיקת ctDNA חיובית. לכן להיות זכאי להתערבות עם תרופה טיפולית.
זיהוי חולים עם מחלה שארית מינימלית (MRD) לאחר טיפול והתערבות בטיפולים מתאימים הוא קריטי לעיכוב או מניעת הישנות המחלה, הסביר מגיש המחקר ניקולס טרנר, MD, PhD, מנהל המחקר והפיתוח הקליני בבית החולים המלכותי מרסדן חקר הסרטן בלונדון.
טרנר ועמיתיו יזמו את הניסוי הקליני ZEST Phase III כדי להעריך את הפוטנציאל של מעכב PARP niraparib למנוע הישנות סרטן השד בחולות עם MRD, המוגדר במחקר זה כנוכחות של ctDNA לאחר השלמת קורס הטיפול המומלץ.
המטרה הייתה לפתח אסטרטגיית טיפול חדשה עבור חולות עם סרטן שד בשלב 1 עד 3 שיש להן ctDNA ניתן לזיהוי ולכן נמצאות בסיכון גבוה יותר להישנות."
ניקולס טרנר, MD, PhD, מנהל מחקר ופיתוח קליני, בית החולים המלכותי מרסדן והמכון לחקר הסרטן
כדי להיות זכאים לניסוי, המטופלים נדרשו לשלב 1 עד 3 סרטן שד משולש שלילי או עם מוטציה BRCA, חיובי לקולטן הורמונים (HR); שסיימו את הטיפול המומלץ (חולות עם סרטן שד חיובי ל-HR הורשו להמשיך במשטר יציב של טיפול אנדוקריני); ולהיות בעל ctDNA ניתן לזיהוי, כפי שנמדד על ידי בדיקה אישית שבדקה דגימות דם עבור 16 מוטציות ספציפיות לגידול של כל חולה.
מתוך 1,901 מטופלים שעברו בדיקת ctDNA כדי לקבוע את זכאותם לניסוי, ל-147 (7.7%) היה ctDNA ניתן לזיהוי ולכן היו כשירים. מתוך מטופלים אלו, ל-55% היה ctDNA ניתן לזיהוי תוך שישה חודשים מסיום הטיפול. 98 מתוך 147 המטופלים היו בעלי ctDNA שניתן לזהות בבדיקה הראשונה שלהם, ובשלב זה ל-51 (55%) מהם כבר הייתה הישנות מחלה שניתן לגלות בהדמיה. עבור 48 החולים שהיו להם ctDNA ניתן לזיהוי בבדיקות עוקבות, ל-21 (44%) הייתה הישנות שניתן לגלות בהדמיה בזמן הבדיקה הראשונה שלהם ל-ctDNA חיובית.
בהשוואה לחולים ללא ctDNA ניתן לזיהוי, אלו שהיו חיוביים ל-ctDNA היו בעלי סבירות גבוהה יותר ללקות בבלוטות לימפה חיוביות, גידולים גדולים יותר, מחלה בשלב 3, מחלה שארית לאחר טיפול ניאו-אדג'ובנטי וקיבלו גם טיפול ניאו-אדג'ובנטי וגם טיפול אדג'ובנטי.
לפני סיום הניסוי, 40 חולים נרשמו והוקצו באופן אקראי לקבלת ניראפריב או פלצבו. זה היה מספר לא מספיק של חולים כדי לאפשר הערכה משמעותית של יעילות Niraparib; עם זאת, המרווח החציוני ללא הישנות היה 11.4 חודשים עבור חולים בזרוע הניראפאריב
5.4 לאלו שנמצאים בזרוע הפלצבו. שישה חולים בזרוע Niraparib וארבעה חולים בזרוע הפלצבו נותרו ללא הישנות בזמן ניתוק הנתונים.
"בעוד שההרשמה הנמוכה והסיום המוקדם של המחקר מונעים מסקנות כלשהן לגבי היעילות של niraparib, לאתגרים שעמם התמודד המחקר יש השלכות על עיצוב ניסויים קליניים עתידיים", אמר טרנר.
"ראשית, בהתחשב בתצפית שלנו שמחצית מהחולים עם ctDNA שניתן לזהות כבר סבלו ממחלה חוזרת, מחקרים עתידיים צריכים להתחיל בבדיקת ctDNA לפני סיום הטיפול הניאו-אדג'ובנטי במקום לחכות להשלמת הטיפול", הוא המליץ, וציין כי בדיקת ctDNA תקופתית לאורך כל ה-neoadjuvant. טיפול יעזור לזהות חולים שעדיין חיוביים ל-ctDNA לאחר טיפול ניאו-אדג'ובנטי. הוא הוסיף כי זה רלוונטי במיוחד עבור סרטן שד משולש-שלילי, שעלול להישנות במהירות אם טיפול ניאו-אדג'ובנטי לא מצליח לנקות את הסרטן.
"יתר על כן, מחקרים עתידיים צריכים להתמקד גם בחולים בסיכון גבוה יותר להישנות שיש להם סיכוי גבוה יותר ללקות במחלה חיובית ל-ctDNA, כגון חולים עם סרטן בשלב 2B או 3 שאין להם תגובה מלאה פתולוגית לאחר טיפול ניאו-אדג'ובנטי. רוצה להתמקד בתתי סוגים שונים שבהם ctDNA עשוי להשפיע יותר עם זמני אספקה ארוכים יותר על פני הישנות," אמר.
המחקר נתמך על ידי GSK. טרנר קיבל אות הוקרה מ-AstraZeneca, Lilly, Pfizer, Roche/Genentech, Novartis, GSK, Repare Therapeutics, Relay Therapeutics, Gilead, Inivata, Guardant Health, Exact Sciences. טרנר קיבל מימון מחקר מ-AstraZeneca, Pfizer, Roche/Genentech, MSD, Guardant Health, Invitae, Inivata, Personalis ו-Natera.