הניסוי הקליני הגדול ביותר אי פעם של טיפול בתאי T בגידולים מוצקים הסתיים, ומבשר על עידן חדש לטיפול מדויק בתאי T. בהובלת קלינאי-מדען מסינגפור, ניסוי ה-VANCE הרב-לאומי, שלב III, מדגים שלסינגפור יש את המומחיות והיכולות להפעיל ניסוי עולמי רחב של טיפול תאי. התוצאות פורסמו בכתב העת High Impact Factor, תולדות הימים על אונקולוגיה (JIF: 56.7), באוקטובר 2024.
התכנון, ההקמה והביצוע של ניסוי VANCE – כולל ייצור, אחסון, משלוח ואספקה בקנה מידה גדול של תאי T איכותיים כטיפול לצד מיטות החולים ברחבי העולם – הוא משימה והישג מונומנטליים. זו עדות למומחיות בכל תחומי דעת ומוסדות המעורבים, ומציגה את יכולתה של סינגפור לבצע טיפול תאי מורכב מאוד ברמה הגבוהה ביותר".
פרופסור טו האן צ'ונג, מחבר ראשון ומנהל ניסוי VANCE, יועץ בכיר, חטיבה לאונקולוגיה רפואית וסגן מנכ"ל (שותפויות אסטרטגיות), המרכז הלאומי לסרטן סינגפור (NCCS)
"הניסוי הבינלאומי בטיפול בתאי T שמונע על ידי הביוטק של סינגפור והמרכז הלאומי לסרטן סינגפור מייצג אבן דרך משמעותית. אספקת תאי T איכותיים בקנה מידה גדול היווה מחסום גדול להרחבת היישומים של טיפולים אלה. כדי להשיג זאת המטרה כשהטיפול בתאי T היה בחיתוליו הופכת את ההישג הזה בהובלת סינגפור לשבח עוד יותר", אמרה פרופסור קליונה רוני, מכללת ביילור לרפואה, יוסטון, טקסס ואחת מהן. החלוצים של טיפול בתאי T.
מהו טיפול בתאי T?
טיפול בתאי T הוא סוג של אימונותרפיה הרותמת את תאי החיסון של הגוף למלחמה בסרטן. הוא פותח על ידי מיצוי תאי T המזהים סרטן מדם של אדם עצמו או מאדם אחר, גידול או שינוי גנטי שלהם במעבדה, ואז הכנסתם מחדש לגוף כדי להילחם בתאי סרטן. הסוג הידוע ביותר של טיפול בתאי T הוא טיפול בתאי CAR-T, אשר אושר לשימוש על ידי ה-FDA האמריקאי מאז 2017 לטיפול בסרטן דם כגון לוקמיה חריפה, לימפומה ומיאלומה נפוצה.
הנחת היסוד למשפט VANCE
פרופ' טו וצוותו במעבדה לטיפול תאי וחיסון סרטן ב-NCCS מניעים מחקר לפיתוח דרכים חדשות לטיפול בסרטן אנדמי באסיה כבר למעלה מ-20 שנה. קרצינומה של האף-לוע (NPC) היא סרטן שכיח אצל גברים בסינגפור ובדרום סין עם שכיחות של 8.9 ל-100,000 זכרים ו-25 ל-100,000 גברים, בהתאמה. טיפול עיקרי נוכחי של NPC מתקדם מוקדם ומקומי הוא טיפול בקרינה וכימותרפיה, אך ברגע שה-NPC מתפשט מעבר לאתר המקור, הטיפול ברובו אינו מרפא עם הישרדות חציונית של 21 עד 29 חודשים.
היו מאמצים למצוא טיפולים יעילים יותר עבור NPC מתקדם. NPC קשור קשר הדוק לנגיף אפשטיין-בר (EBV), מה שהופך את NPC למועמד טוב לטיפול באמצעות אימונותרפיה המכוונת ל-EBV. מחקרים קטנים הראו שטיפול בתאי T ציטוטוקסיים ספציפיים ל-EBV (EBV-CTL), סוג של טיפול בתאי T, מייצר תגובות קליניות ותועלת קלינית בחולי NPC.
בין השנים 2008 ל-2011, הצוות של פרופ' טו הגדיר והוביל ניסוי קליני עם זרוע אחת שלב II בחולים עם NPC חוזר או גרורתי ב-NCCS עם 35 חולים עם NPC בשלב 4 מתקדם. הם קיבלו 6 מחזורים של טיפול EBV-CTL לאחר טיפול כימותרפי משולב מבוסס פלטינה והתוצאות הראו כי הוספת הטיפול בתאי T לאחר כימותרפיה קו ראשון יצרה יתרונות קליניים מבטיחים בהשוואה לניסויים היסטוריים עם נבדקים שקיבלו כימותרפיה בלבד. במחקר זה, חציון ההישרדות היה 29.9 חודשים, בהשוואה להישרדות החציונית אז, אשר הייתה בדרך כלל 11 עד 12 חודשים. חולה אחד שהשיג פינוי מלא של מחלת NPC שרד כמעט 10 שנים.
ביצוע משפט VANCE
לאחר הניסוי המבטיח NCCS Phase II של טיפול ב-EBV-CTL עבור NPC, ניסוי VANCE, הושק ניסוי קליני שלב III גלובלי, רב-מרכזי, אקראי, פתוח של טיפול בתאי T, עם פרופ' טו כמנהל התיאום הכולל חוֹקֵר. משתפי הפעולה היו ממוסדות רפואיים בינלאומיים כמו בית החולים Tan Tock Seng (TTSH), המרכז הרפואי האוניברסיטאי מלאיה, בית החולים הזיכרון לקינג צ'וללונגקורן, בית החולים האוניברסיטאי הלאומי של טייוואן, בית הספר לרפואה של סטנפורד, בית הספר לרפואה של UCSF, בית החולים הכללי של מסצ'וסטס ומכללת ביילור לרפואה.
סך של 330 חולים נרשמו בין יולי 2014 לינואר 2020 ב-23 אתרי ניסוי בסינגפור, מלזיה, תאילנד, טייוואן וארצות הברית. המשתתפים חולקו אקראית לשתי קבוצות – אחת שקיבלה כימותרפיה ואחריה טיפול EBV-CTL, ואחת שקיבלה כימותרפיה בלבד. הטיפול בקבוצה זו כלל שני שלבים: 4 מחזורים של כימותרפיה (גמציטאבין וקרבופלטין) ו-6 מחזורי טיפול ב-EBV-CTL (בסך הכל למעלה ממיליארד תאי T מכוונים דיוק לכל מטופל) החל שבועיים עד 4 שבועות לאחר השלמת הטיפול הכימותרפי. . הקבוצה שקיבלה כימותרפיה, לבדה, עברה 6 מחזורי כימותרפיה.
תוצאות הניסוי חושפות דרכים לחדד את הטיפול בתאי T
מתוך 330 חולים בניסוי VANCE, 154 חולים השלימו את המחקר. חציון ההישרדות הכוללת של המשתתפים בניסוי היה 25 חודשים עבור קבוצת הטיפול הכימותרפי וה-EBV-CTL ו-24.9 חודשים בקבוצת הטיפול הכימותרפי בלבד. התוצאות הראו כי טיפול כימותרפי ו-EBV-CTL בטוחים לשימוש, אך לא היה שיפור בהישרדות כללית עבור כל קבוצת החולים. יש לציין כי בניתוח משנה של חולים שנרשמו לאתרים המשולבים בארה"ב, סינגפור וטייוואן, למטופלים בקבוצת הטיפול הכימותרפיה וה-EBV-CTL הייתה הישרדות ללא התקדמות והישרדות כללית טובה יותר בהשוואה לזרוע הכימותרפיה בלבד.
זה מצביע על ההזדמנות לחדד את הגישה ליצירת תוצאות חיוביות. הצעדים הבאים של הצוות יהיו לזהות סמנים ביולוגיים במאפייני המטופל, לרבות מערכת החיסון שלהם וסמנים ביולוגיים במוצר הטיפולי EBV CTL כדי לשפר את התוצאות באמצעות שיפור בתכנון הטיפול התא.
"טיפולים בתאי T אינם סטנדרטיים אלא מותאמים אישית ונקראים 'טיפול חי' שכן הם כוללים את תאי ה-T של הגוף החיים, שגדלים ומתרחבים בגוף כדי להרוג סרטן, לפעמים במשך שנים רבות. תוצאות הניסוי שלנו מצביעות על מאמצים נוספים. דרושים כדי לשפר את אופן פיתוח וניהול הטיפולים בתאי T כדי לייעל את תוצאות הטיפול בחולים, וכעת התחלנו במחקרים אלה", אמר פרופ' טו.
עידן חדש בטיפול מדויק בתאי T
"טיפול תאים מותאם ע"י חינוך מחדש של תאי T כנגד חלבוני שטח ויראליים הוא טיפול יעיל ובטוח. למיטב ידיעתנו, ניסוי ה-VANCE הוא ניסוי הטיפול בתאי T שהושלם הגדול ביותר בסוגי סרטן מוצקים ומהווה תרומה משמעותית לתחום. היתרון למטופלים בתת-קבוצה חקרנית במסגרת ניסוי VANCE מחייבים חקירה נוספת וניתוח מקיף של ניסוי שלב II EBV CTL עשוי לזהות סמנים ביולוגיים שיסייעו במסע הזה." אמר החוקר הראשי של ניסוי VANCE ב-TTSH וחקר הסופר הבכיר, עוזר פרופסור Jens Samol, יועץ בכיר, אונקולוגיה רפואית, TTSH.
נערכים כעת מאמצים לרתום את התובנות שהתקבלו ממחקר זה לחקירות נוספות לטובת המטופלים. צוות המחקר החל לתכנן את מחקרי הביומרקרים של ניסוי VANCE, שמטרתם לזהות סמנים ביולוגיים במערכת החיסון של המטופל ובטיפול ב-EBV CTL. ניתוח מקיף של ניסוי שלב II EBV CTL שנערך ב-NCCS המזהה סמנים ביולוגיים יוצג בקונגרס ה-European Society of Medical Oncology (ESMO) Asia Congress בסינגפור בין ה-6 ל-8 בדצמבר 2024. תוצאות אלו חיוניות לאימות שיקדים את מחקרים על סמנים ביולוגיים של ניסוי VANCE.
