ממצאים מהניסוי הקליני הבינלאומי FORT-2 הראו שטיפול משולב הכולל אימונותרפיה בטוח ונסבל בחולים עם סרטן שלפוחית השתן מתקדם מקומי או גרורתי. התוצאות, שפורסמו לאחרונה ב JAMA אונקולוגיהמראים פוטנציאל להרחיב את מספר החולים בסרטן שלפוחית השתן שיכולים להפיק תועלת מאימונותרפיה, גישה הרותמת את מערכת החיסון של המטופל עצמו למלחמה בסרטן.
הבעיה העיקרית באימונותרפיה הייתה שזה עובד מצוין עבור חלק מהחולים עם סרטן שלפוחית השתן, אבל שיעורי התגובה מעולם לא עלו על 25% עם אימונותרפיה בפני עצמה, וההתמקדות העיקרית שלנו היא לנסות להבין את העמידות לאימונותרפיה".
רנדי סוויס, MD, מחבר ראשון, פרופסור עוזר, מרכז הסרטן המקיף של אוניברסיטת שיקגו
המיקרו-סביבה של הגידול (TME) ממלאת תפקיד קריטי בניבוי תגובה לאימונותרפיה. גידולים עם מיקרו-סביבה מודלקת בתאי T-; המאופיינים בחדירה של CD8+ תאי T, כימוקינים, קבוצת חלבונים המסייעת בנדידה של תאי מערכת החיסון, וחתימת אינטרפרון-; מגיבים היטב לטיפולים אימונותרפיים וקשורים לשיפור ההישרדות. בסרטן שלפוחית השתן, חדירת תאי T מוגברת נמצאה בקורלציה עם הישרדות ארוכה יותר של החולה.
במקרים רבים, קולטן לגורם גדילה פיברובלסט (FGFRמוטציות ידועות כמניעות להתפתחות והתקדמות של סרטן שלפוחית השתן. "בשנת 2016 פרסמנו מחקרים שהראו שהגידולים עם FGFR3 למוטציות אין חדירת תאי T, מה שהוביל למסקנה ההגיונית שחסימת FGFR המסלול יכול לגרום ליותר מטופלים להגיב לאימונותרפיה", אמר סוויס.
מחקרים קליניים קודמים עם א FGFR המעכב, rogaratinib, הוכיח שהטיפול נסבל ועלול לכווץ גידולים בחולים. במודלים פרה-קליניים של סרטן, השילוב של FGFR מעכב ומעכב ליגנד תאי מתוכנת 1 (PD-L1) הראו הישרדות מוגברת ופעילות אנטי-גידולית, דבר המצביע על שימושיות קלינית של שילוב זה.
FORT-2 הוא ניסוי קליני לא אקראי שלב 1b/2 שנערך ב-30 מרכזים ברחבי אסיה, אירופה וצפון אמריקה. זהו הניסוי הקליני הראשון להעריך את הבטיחות, הסבילות ואת המינון המומלץ בשלב 2 של FGFR מעכב בתוספת מעכב PD-L1 בחולי סרטן אורותל מתקדמים עם FGFR ביטוי גבוה של mRNA. המחקר רשם וטיפל ב-37 חולים בין ה-15 במאי 2018 ל-16 ביולי 2021.
"על ידי מדידה FGFR ביטוי גן mRNA, מצאנו שלמחצית מהגידולים של החולים יש הפעלה של ה- FGFR מסלול, בעוד שמחקרים קודמים דיווחו רק על כ-15% בשיטה שמדדה בלבד FGFR מוטציות DNA, המצביעות על ביטוי יתר של FGFR לוכד את כל המוטציות והגידולים הנוספים שבהם המסלול הזה רלוונטי", אמר סוויס.
במחקרים קודמים, שיעור התגובה שדווח היה 23% עם מעכב PD-L1, atezolizumab בלבד ו-21% עם rogaratinib בלבד; עם זאת, על ידי שילוב של FGFR מעכב ומעכבי PD-L1, שיעור התגובה עלה ל-54%. בנוסף, התגובות הושגו במהירות, עם זמן תגובה חציוני של 2.1 חודשים, וכללו תגובות רבות עמידות שנמשכות יותר משנתיים.
למרות ביטוי שלילי עבור PD-L1 ו FGFR3 שינוי גנטי ברוב החולים שטופלו בטיפול משולב זה, שיעור התגובה האובייקטיבית בתת-קבוצה זו היה 53%, מה שמצביע על כך שהאפקט הטיפולי החיובי לא היה תלוי בביטוי PD-L1 או FGFR3 מצב גנים.
"הדור הבא, סלקטיבי יותר FGFR מפתחים מעכבים, שאמורים לשפר את הסבילות ושילובם עם מעכב PD-L1 עשוי להניב תוצאות טובות יותר עם פחות תופעות לוואי", אמר סוויס.
