חוקרים חושפים כיצד הצטברות של חלבוני מטריקס חוץ-תאיים וסוכרים מונעת מאינסולין להגיע לתאי עצב המווסתים רעב, מה שמוביל לשיבושים בחילוף החומרים ולסיכון מוגבר להשמנה.
במחקר שפורסם לאחרונה ב טֶבַעחוקרים חושפים מנגנון חדש שבאמצעותו דלקת היפותלמוס מניעה שיפוץ פיברוטי ברשתות פרינורונאליות (PNNs), מטריקס חוץ-תאי (ECM) מיוחד של הגרעין הקשתי של ההיפותלמוס (ARC), כדי לגרום לחוסר תפקוד מטבולי.
רֶקַע
רמות גבוהות של גלוקוז בדם גורמות לתאי בטא של הלבלב לשחרר יותר אינסולין. הורמון זה מסתובב ל-ARC, השולט בתהליכים פיזיולוגיים. אובדן רגישות לאינסולין מגביר את הצריכה התזונתית, מה שמוביל להצטברות שומן והשמנה. ה-ECM, רשת של חלבונים וסוכרים, משבשת את טווח ההגעה של האינסולין לנוירוני ARC המווסתים רעב, ותורמת להשמנה.
ה-ECM הוא מבנה דינמי החיוני לתפקוד הרקמה. עם זאת, שינויים פתולוגיים יכולים להוביל לפיברוזיס מוגבר ב-ECM בצורה של רשתות פרינורליות המקיפות את הנוירונים המשחררים Agouti-Related Protein (AgRP) בתוך ARC של ההיפותלמוס. ההצטברות הפיברוטית מונעת פעילות אינסולין. מחקרים מדווחים שתנגודת לאינסולין עלולה לגרום למחלות מטבוליות כמו השמנת יתר וסוכרת בלתי תלויה באינסולין.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי חקר את העיצוב מחדש של המטריצה החוץ-תאית של ARC במחלות מטבוליות כמו השמנת יתר.
חוקרים האכילו עכברים בדיאטה רגילה של צ'או או עתירת שומן וסוכר (HFHS). הם השתמשו בדיאטת HFHS כדי לגרום לסוכרת בעכברים. הם עקבו אחר רמת הגלוקוז בדם והשתמשו בעכברים כדי להראות ערכי גלוקוז יציבים בדם לצורך ניסויים נוספים.
חוקרים ביצעו אימונוהיסטוכימיה כדי לחקור האם דלקת עצבית גרמה להיווצרות רשת סביב נוירוני AgRP של ההיפותלמוס. זריקות סטריאוטקסיות בעכברים גרמו ועיכבו דלקת היפותלמוס. כתמי Wisteria floribunda lectin (WFA) סימנו את הרשתות הפרינאורליות ב-ECM של עכברים שניזונו מ-HFHS.
חוקרים שיבשו את קולטני האינסולין בנוירונים של AgRP כדי להבין את הקשר הסיבתי בין נוירופיברוזיס לחוסר תפקוד מטבולי. כדי לקבוע אם השמנת יתר מקדמת תנגודת לאינסולין, חוקרים ניתנו אינסולין-פלואורסציאין איזותיוציאנט (FITC) ומדדו את כניסתו ואת האיתות שלו בנוירונים ההיפותלמוס. מדידות מטבוליות כללו גלוקוז בצום או אינסולין בפלזמה ושומן.
חוקרים חקרו האם דלקת בהיפותלמוס מגבירה את התפתחותן של רשתות פרינורליות והצטברות פיברוטית ב-ECM של הנוירונים שלו. לשם כך, הם העניקו נגיפים הקשורים לאדנו (AAVs) המבטאים קולטנים ל-Tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) ו-tumor growth factor beta (TGF-β). TNF-α מגביר את הדלקת, ואילו TGF-β הוא אנטי דלקתי. הקולטנים היו נקשרים לחלבונים שלהם, ומגבירים באופן מלאכותי את הביטוי שלהם. חוקרים ניהלו יחד את ה-AAVs הללו עם chondroitinase ABC (chABC), אנזים שממיס רשתות פרינורליות.
ניסויי אלקטרופיזיולוגיה של מהדק תיקון העריכו את האינטראקציה של אינסולין עם PNN במבחנה. חוקרים עשו גנוטיפ של דגימות עכברים כדי לכמת ביטוי גנטי ב-ECM של ההיפותלמוס המדיובסלי של עכברים רזים ושמנים. כדי לחקור את הפוטנציאל הטיפולי שלה, fluorosamine, תרופה המונעת סינתזת כונדרויטין סולפט, ניתנה תוך-נאסלית והוזרקה לנוזל המוח של עכברים למשך עשרה ימים.
תוצאות
בעכברים שמנים, ה-ECM מצטבר בצורה של רשתות פרינורליות סביב נוירוני ARC. רשתות פרינורליות, שנוצרו פעם סביב 'נוירוני הרעב' הללו, מקלות על התבגרותן. נוירונים בוגרים אלו בגרעין הקשתי של ההיפותלמוס משחררים את AgRP, הנוירופפטיד שמוביל לפיברוזיס ב-ECM. חולדות שמנות, עכברים שניזונו מ-HFHS ומודלים של מחלות מטבוליות מהונדסים גנטית הראו היווצרות מוגברת של רשתות פרינורליות סביב נוירוני AgRP.
הרשתות הפיברוטיות הפחיתו את רמות האינסולין בגרעין הקשתי ועיכבו את פעילות האיתות על ידי קולטני אינסולין. הפחתה בתפקוד האינסולין הגדילה את יריתם של נוירוני הרעב המשחררים AgRP. עם זאת, רמות האינסולין שוחזרו לאחר פירוק הרשתות הפרינאורליות באמצעות אנזימים. הפירוק גם העלה את ריכוזי יוני האשלגן. כתוצאה מכך, ירי נוירון AgRP צומצם. שחזור רמות האינסולין הוביל גם לשיפור חילוף החומרים של גלוקוז והפחתה במשקל.
הרשתות הפיברוטיות סביב נוירוני הרעב הורידו את הביטוי של גנים המקודדים לקולטני אינסולין בנוירונים של AgRP. הממצא הצביע על כך ששיפוץ ECM עם פיברוזיס סביב הנוירונים פוגע בתפקודים מטבוליים על ידי הגברת תנגודת לאינסולין או הורדת פעילות האינסולין. עם זאת, התוצאות בעכברים שמנים הצביעו על כך שהרשתות הפרינאורליות לא השפיעו על פעילות הלפטין, הורמון המווסת את משקל הגוף.
השמנת יתר מגבירה את רמות ה-TNF-α הדלקתי אך מפחיתה את הביטוי של TGF-β אנטי דלקתי. משקל גוף מוגבר גם מפחית את הביטוי של metalloproteinases. Metalloproteinases הם אנזימים שיכולים לעכל את הרשתות הפיברוטיות סביב נוירוני הרעב. דיכוי דלקת בהיפותלמוס באמצעות AAVs שיפר את הביטוי של metalloproteinase.
Fluorosamine החזיר את הרגישות לאינסולין ויצירת ECM קבועה בנוירונים ההיפותלמוס. לאחר מכן, משקל הגוף ירד, והתפקוד המטבולי השתפר. הממצאים מצביעים על כך שתרופות המפחיתות דלקת היפותלמוס ומונעות הצטברות פיברוטית ב-ECM יכולות לשפר את חילוף החומרים על ידי שיפור תפקודי האינסולין והמטלופרוטאינז.
מַסְקָנָה
בהתבסס על הממצאים, שיפוץ ECM בהיפותלמוס עלול להוביל למחלה מטבולית. תרופות ואנזימים שיכולים לשבש את הרשתות הפרינאורליות שנוצרות סביב הנוירונים של AgRP יכולים לשפר את חילוף החומרים ולהפחית משקל על ידי שיפור פעילות האינסולין.
