תאי CAR T הם תאי T שהונדסו לתקוף מטרות ספציפיות שנמצאו על תאי סרטן. היו להם תוצאות יוצאות דופן בכמה חולים עם סרטן דם. אבל הם לא הפגינו טוב מול סוגי סרטן אחרים, כולל סרטן גידול מוצק, כגון סרטן הלבלב, סרטן הערמונית ומלנומה. חוקרים חיפשו טכניקות להגברת היעילות של טיפול בתאי CAR T.
המחקר, שפורסם היום ב אימונולוגיה מדע, מציע שדפוק CD5 יכול להיות טכניקה מעולה. בהארת תפקידו העכור של החלבון בעבר, החוקרים מצאו שהוא פועל כנקודת ביקורת חיסונית רבת עוצמה, ומרסנת את היעילות של תאי T. הסרתו, הם הראו, שיפרה באופן דרמטי את הפעילות האנטי-סרטנית של תאי CAR T במגוון מודלים פרה-קליניים של סרטן.
גילינו במודלים פרה-קליניים שמחיקת CD5 משפרת מאוד את התפקוד של תאי CAR T כנגד מספר סוגי סרטן. ההשפעות המדהימות שצפינו במודלים פרה-קליניים מצביעים על כך שנוק-אאוט CD5 יכול להיות אסטרטגיה כללית לשיפור תפקוד תאי CAR T."
מרקו רואלה, MD, סופר בכיר, עוזר פרופסור להמטולוגיה-אונקולוגיה, חוקר במרכז לאימונותרפיה סלולרית והמנהל המדעי של תכנית הלימפומה של פן רפואה
המחברת הראשונה של המחקר היא רוחי פאטל, PhD, סטודנטית טרייה לתואר שני ממעבדת רואלה.
יסודות המחסום החיסוני
מנגנוני המחסום החיסוניים הם מתגים רגולטוריים שעוזרים למנוע מהתגובות החיסוניות להפוך לאינטנסיביות מדי ולגרום לנזק נלווה לרקמות. סרטן חוטף לעתים קרובות מנגנונים אלה כדי לדכא תגובות חיסוניות אנטי סרטניות.
מדענים כבר זיהו כמה חלבונים עיקריים של נקודת ביקורת חיסונית, כולל PD-1 ו-CTLA-4, שהיו היעדים של הטיפולים המוצלחים ביותר של מעכבי נקודת ביקורת חיסונית, כולל איפילימומאב, ניבולומאב ופמברוליזומאב. בעוד החוקרים חוקרים את המחיקה הגנטית של חלבונים אלה כדי לשפר את הטיפולים בתאי CAR T, מדענים מאמינים שקיימים מנגנוני מחסום חיסוני אחרים שטרם התגלו שסרטן מנצל.
אסטרטגיה להתמקדות ב-CD5
לפני שחקרו את תפקידו של CD5 בתאי CAR T, החוקרים התמקדו בתחילה ב-CD5 כיעד לגידול. החלבון CD5 מתבטא מאוד על תאי T סרטניים בלימפומה של תאי T ולוקמיה לימפובלסטית חריפה של תאי T, סרטן דם נדיר שאין להם אפשרויות טיפול אימונותרפי יעילות. בפרט, אף אחד מהטיפולים המסחריים הזמינים כיום בתאי T CAR אינו מאושר לטיפול בלימפומות תאי T.
הצוות של Ruella פיתח לראשונה תאי CAR T המכוונים לתאים נושאי CD5 לטיפול בגידולים ממאירים אלה, אך עד מהרה הבין שהם צריכים למחוק CD5 בתאי CAR T כדי למנוע מתאי CAR T להרוג זה את זה מאחר שתאי CAR T מבטאים CD5 באופן טבעי. לכן, באמצעות טכנולוגיית CRISPR-Cas9, הם מחקו את הגן CD5 בתאי CAR T, כדי שהתאים המהונדסים לא יתקפו זה את זה. נוק-אאוט זה של CD5 בתאי CAR T התברר כמספק דחיפה דרמטית ליעילותם בניסויי מעבדה עם מגוון ממאירות של תאי T.
עם זאת, החוקרים הבינו במהרה שמחיקת CD5 הצליחה לשפר באופן נרחב את ההשפעה האנטי-גידולית של מוצרי CAR T מרובים עבור סרטן נוזלי ומוצק כאחד. החוקרים מצאו שיפורים דומים ביעילות במחקרי מעבדה כאשר בדקו את אסטרטגיית הנוק-אאוט של CD5 בתאי CAR T שנועדו לכוון לסוגי סרטן אחרים שאינם נושאי CD5, כולל לוקמיה ולימפומות של תאי B, סרטן הלבלב וסרטן הערמונית. הם ראו עלייה בשגשוג ובהישרדות של תאי CAR T וכן עלייה בפעילות הרג תאים סרטניים, והשפעות אלו עלו על אלו שנצפו לאחר נוק-אאוט של חלבון המחסום החיסוני הידוע PD-1. החוקרים גם גילו שנוק-אאוט של CD5 יכול לשפר את הפעילות האנטי-סרטנית של תאי T אחרים, דבר המצביע שוב על כך ש-CD5 הוא חלבון חיסון חשוב בתאים אלה.
במחקר, הצוות פירט את המנגנונים המולקולריים של נוקאאוט CD5, והראה שהוא משפר את הפעילויות של גנים הקשורים להפעלת תאי T ויעילות הרג תאים. בניתוח מסד נתונים גדול של ביופסיות גידולים, החוקרים גם קשרו ביטוי CD5 נמוך יחסית בתאי T לתוצאות טובות יותר של המטופל.
המחקר עובר לניסוי קליני
ניסוי קליני שלב I של תאי CAR T נוק-אאוט של CD5 יתחיל בקרוב לרשום חולים עם לימפומות תאי T הנושאות CD5. "אם אסטרטגיית הנוק-אאוט של CD5 בטוחה ויעילה בניסויים כאלה, היא יכולה להיבדק נגד מגוון רחב יותר של סוגי סרטן", אמר Ruella. "אנחנו נרגשים לראות את העבודה הזו עוברת 'מהספסל ליד המיטה'".
למידע נוסף על ניסויים קליניים בסרטן ב-Pen Medicine, בקר באתר האינטרנט של שירות המידע על ניסויים קליניים של מרכז הסרטן של אברמסון או התקשר למספר 1-855-216-0098 כדי לדבר עם נווט ניסויים קליניים.
המחקר נתמך על ידי מימון מהמכון הלאומי לבריאות והמכון הלאומי לסרטן (R37-CA-262362-02), החברה ללוקמיה ולימפומה, פרס Gilead Research Scholar בהמטולוגיה, Emerson Collective, Laffey McHugh Foundation, Parker Institute for Cancer Immunotherapy , קרנות ברמן ומגווייר לחקר לימפומה בפן, האגודה האמריקאית להמטולוגיה ו-viTToria Biotherapeutics.
