מחקר בראשות UCLA סיפק מבט חסר תקדים כיצד מתפתח ויסות גנים במהלך התפתחות המוח האנושי, והראה כיצד המבנה התלת-ממדי של כרומטין -; DNA וחלבונים -; ממלא תפקיד קריטי. עבודה זו מציעה תובנות חדשות כיצד התפתחות מוחית מוקדמת מעצבת בריאות נפשית לכל החיים.
המחקר, שפורסם ב טֶבַעהובל על ידי ד"ר Chongyuan Luo ב-UCLA וד"ר מרסדס פארדס ב-UC סן פרנסיסקו, בשיתוף חוקרים ממכון Salk, UC San Diego ו-Seoul National University. זה יצר את המפה הראשונה של שינוי DNA בהיפוקמפוס ובקורטקס הפרה-מצחתי -; שני אזורים במוח קריטיים ללמידה, זיכרון וויסות רגשי. אזורים אלה מעורבים לעתים קרובות גם בהפרעות כמו אוטיזם וסכיזופרניה.
החוקרים מקווים שמשאב הנתונים, שהם הפכו לזמין לציבור באמצעות פלטפורמה מקוונת, יהיה כלי רב ערך שמדענים יכולים להשתמש בו כדי לחבר גרסאות גנטיות הקשורות לתנאים אלה לגנים, לתאים ולתקופות ההתפתחות הרגישות ביותר להשפעותיהם. .
"הפרעות נוירו-פסיכיאטריות, אפילו אלה המתעוררות בבגרות, נובעות לרוב מגורמים גנטיים המשבשים את ההתפתחות המוקדמת של המוח", אמר לואו, חבר במרכז לרפואה רגנרטיבית וחקר תאי גזע של אלי ואדית' ב-UCLA. "המפה שלנו מציעה קו בסיס להשוואה מול מחקרים גנטיים של מוחות שנפגעו במחלה ולזהות מתי והיכן מתרחשים שינויים מולקולריים".
כדי לייצר את המפה, צוות המחקר השתמש בגישת רצף חדשנית ש-Luo שפותחה והוספה בתמיכה של UCLA Broad Stem Research Center Flow Cytometry Core הנקראת single nucleus methyl-seq ו-chromatin conformation capture, או snm3C-seq.
טכניקה זו מאפשרת לחוקרים לנתח בו-זמנית שני מנגנונים אפיגנטיים השולטים בביטוי גנים על בסיס תא בודד: שינויים כימיים ב-DNA הידועים כמתילציה וקונפורמציה של כרומטין, המבנה התלת-ממדי של אופן קיפול הכרומוזומים בחוזקה כדי להתאים לגרעינים.
להבין כיצד שני האלמנטים הרגולטוריים הללו פועלים על גנים המשפיעים על ההתפתחות היא צעד קריטי להבנה כיצד שגיאות בתהליך זה מובילות למצבים נוירו-פסיכיאטריים.
"הרוב המכריע של הווריאציות הגורמות למחלות שזיהינו ממוקמות בין גנים בכרומוזום, ולכן זה מאתגר לדעת אילו גנים הם מווסתים", אמר לואו, שהוא גם עוזר פרופסור לגנטיקה אנושית בבית הספר של דוד גפן רפואה ב-UCLA. "על ידי לימוד אופן קיפול ה-DNA בתוך תאים בודדים, אנו יכולים לראות היכן וריאנטים גנטיים מתחברים לגנים מסוימים, מה שיכול לעזור לנו לאתר את סוגי התאים ותקופות ההתפתחות הפגיעות ביותר למצבים אלו."
לדוגמה, הפרעה על הספקטרום האוטיסטי מאובחנת בדרך כלל בילדים מגיל שנתיים ומעלה. עם זאת, אם חוקרים יכולים להשיג הבנה טובה יותר של הסיכון הגנטי לאוטיזם וכיצד הוא משפיע על ההתפתחות, הם יכולים לפתח אסטרטגיות התערבות כדי לעזור להקל על הסימפטומים של אוטיזם, כמו אתגרי תקשורת, בזמן שהמוח מתפתח.
צוות המחקר ניתח יותר מ-53,000 תאי מוח מתורמים המתפרסים באמצע ההריון ועד לבגרות, וחשף שינויים משמעותיים בוויסות הגנים במהלך חלונות התפתחות קריטיים. בלכידת ספקטרום כה רחב של שלבי התפתחות, החוקרים הצליחו להרכיב תמונה מקיפה להפליא של החיווט הגנטי המסיבי המתרחש במהלך נקודות זמן קריטיות בהתפתחות המוח האנושי.
אחת התקופות הדינמיות ביותר מגיעה בסביבות אמצע ההריון. בשלב זה, תאי גזע עצביים הנקראים גליה רדיאלית, שייצרו מיליארדי נוירונים במהלך השליש הראשון והשני, מפסיקים לייצר נוירונים ומתחילים ליצור תאי גליה, התומכים ומגנים על נוירונים. במקביל, הנוירונים החדשים שנוצרו מתבגרים, מקבלים את המאפיינים הדרושים להם למילוי פונקציות ספציפיות ויוצרים את הקשרים הסינפטיים המאפשרים להם לתקשר.
שלב התפתחות זה התעלם במחקרים קודמים, אומרים החוקרים, בשל הזמינות המוגבלת של רקמת המוח מתקופה זו.
"המחקר שלנו מתמודד עם הקשר המורכב בין ארגון DNA וביטוי גנים בפיתוח מוח אנושי בגילאים שבדרך כלל אינם נחקרים: השליש השלישי והינקות", אמר פארדס, פרופסור חבר לנוירולוגיה ב-UCSF. "הקשרים שזיהינו בין סוגי תאים שונים באמצעות עבודה זו יכולים להתיר את האתגרים הנוכחיים בזיהוי גורמי סיכון גנטיים משמעותיים למצבים נוירו-התפתחותיים ונוירו-פסיכיאטריים."
לממצאים יש גם השלכות על שיפור מודלים מבוססי תאי גזע, כמו אורגנואידים במוח, המשמשים לחקר התפתחות המוח ומחלות. המפה החדשה מציעה אמת מידה למדענים כדי להבטיח שהמודלים הללו משכפלים במדויק את התפתחות המוח האנושי.
"גידול מוח אנושי בריא הוא הישג אדיר", אומר מחבר שותף ד"ר ג'וזף אקר, פרופסור במכון סאלק וחוקר המכון הרפואי הווארד יוז. "המחקר שלנו מקים מסד נתונים חשוב שלוכד שינויים אפיגנטיים מרכזיים המתרחשים במהלך התפתחות המוח, בתורו מקרב אותנו להבנה היכן ומתי מתעוררים כשלים בהתפתחות זו שיכולים להוביל להפרעות נוירו-התפתחותיות כמו אוטיזם".
מאמצי הקבוצה נתמכו על ידי רשת BRAIN Initiative Cell Atlas של המכון הלאומי לבריאות, או BICAN, שמטרתה לבנות אטלסים של תאי מוח ייחוס שיספקו מסגרת יסוד לחקר תפקוד המוח והפרעות.
המימון ניתן גם על ידי המכון הלאומי לבריאות הנפש, המכון הלאומי לחקר הגנום האנושי, קרן סימונס, קרן רוברטה ואוסקר גרגורי לחקר שבץ מוחי ומוח, צ'אן צוקרברג ביוהוב, קרן המחקר הלאומית של קוריאה, ה-Shurl ו- קרן קיי קורסי, המכון הלאומי לשימוש בסמים והמכון של קליפורניה לרפואה רגנרטיבית.
מחברים נוספים הם: Jingtian Zhou, Yi Zhang, Dong-Sung Lee, Kangcheng Hou, Oier Pastor Alonso, Kevin D Abuhanna, Joseph Galasso, Colin Kern, Chu-Yi Tai, Carlos Garcia Padilla, Mahsa Nafisi, Yi Zhou, Anthony D. שמיט, טרנס לי, מקסימיליאן האוסלר, בריטני וויק, מרטין ג'יניה ג'אנג, פאנגמינג שי, ריאן ס זיפרה, ערן א. מוקמל, אלעזר אסקין, תומאש ג'יי נוקובסקי, ג'סי ר. דיקסון, בוגדן פסניוק, ג'וזף ר. אקר, קואן ג'ו ובוגדן בינטו.
