מאמץ שיתופי בין הר סיני למרכז הסרטן Memorial Sloan Kettering שופך אור רב ערך על האופן שבו נוירוטרנסמיטורים מונואמינים כמו סרוטונין, דופמין ועכשיו היסטמין עוזרים לווסת את הפיזיולוגיה וההתנהגות של המוח באמצעות קשר כימי של מונואמינים אלה לחלבוני היסטון, אריזת הליבה של ה-DNA. חלבונים של התאים שלנו.
על ידי חשיפת האופן שבו שינויים ההיסטונים הללו משפיעים על המוח, הצוות זיהה מנגנון חדש לשליטה בביטוי הגנים הצירקדיים ובמקצבי ההתנהגות. ממצאי הצוות, שפורסמו ב טֶבַע (https://doi.org/10.1038/s41586-024-08371-3), ביום רביעי, 8 בינואר, יכול בסופו של דבר להנחות את הפיתוח של טיפולים ממוקדים למצבים הכרוכים בהפרעות בקצב היממה, כגון נדודי שינה, דיכאון, הפרעה דו קוטבית ומחלות ניווניות עצביות.
"הממצאים שלנו מדגישים שהשעון הפנימי של המוח מושפע מנוירוטרנסמיטורים כימיים של מונואמין באופן שלא הוערך קודם לכן, כך שמונואמינים יכולים לשנות באופן ישיר היסטונים, שבתורם מווסתים דפוסי ביטוי גנים במוח היממה, פלסטיות עצבית ופעילות שינה או ערות." אומר הסופר הראשי איאן מייז, דוקטורט, חוקר המכון הרפואי הווארד יוז, פרופסור למדעי המוח ומדעי הפרמקולוגיה ב-Icahn בית הספר לרפואה בהר סיני, ומנהל המרכז להנדסת אפיגנומים עצביים בהר סיני.
"מנגנון פורץ דרך זה חושף, לראשונה, כיצד אירועים צירקדיים הממריצים איתות של נוירוטרנסמיטר (או להיפך) במוח יכולים להפעיל השפעות דינמיות על נוירונים על ידי שינוי ישיר של מבנה ה-DNA", מוסיפה יעל דוד, PhD, ביולוגית כימית המובילה מעבדת יעל דוד במרכז הסרטן ממוריאל סלואן קטרינג ומחברת שותפה למחקר.
אנו מחויבים להשיג הבנה מקיפה יותר של המנגנונים הללו, כך שעבודה זו תוכל בסופו של דבר לתרום לפיתוח אסטרטגיות טיפוליות לטיפול בהפרעות מוח הקשורות ליממה ואחרות."
יעל דוד, ביולוגית כימית, בית הספר לרפואה הר סיני
עבודה קודמת של מעבדת המבוך מצאה שסרוטונין ודופמין, בנוסף לתפקידם כמעבירים עצביים – שליחים כימיים הנושאים אותות בין תאי עצב, השולטים על מספר רב של תפקודי גוף חיוניים – יכולים להיצמד גם לחלבוני היסטון, במיוחד H3. חלבונים אלו מווסתים באופן ישיר תוכניות ביטוי גנים במוח התורמות לתהליכים ביולוגיים והתנהגות מורכבים (כולל התפתחות נוירופית, פגיעות להישנות תרופות ורגישות ללחץ) ותורמות למחלות, כאשר הן מוטרדות. המעבדה למדה עוד כי האנזים האחראי על שינוי היסטונים עם סרוטונין ודופמין הוא טרנסגלוטמינאז 2 (TG2).
במחקר האחרון שלהם, חוקרים מהמחלקה למדעי המוח של משפחת נאש ומכון המוח של פרידמן בהר סיני ומרכז הסרטן ממוריאל סלואן קטרינג השתמשו בגישה בינתחומית ביותר כדי לפענח את המנגנון הביוכימי של TG2. הצוותים מצאו כי TG2 פועל כמווסת של נוירוטרנסמיטורים מונואמינים תוך תאיים עם יכולת לא רק להוסיף מונואמינים להיסטון H3 אלא גם למחוק ולהחליף נוירוטרנסמיטר מונואמין אחד למשנהו על H3, עם מונואמינים שונים השולטים בדפוסי ביטוי גנים באמצעות מנגנונים עצמאיים.
"הרעיון מקורו בהתבוננות פשוטה של תוצרי הביניים הכימיים שנוצרו על ידי TG2 עם הגורם המשותף שלו, וחושף דינמיקה חדשה", אומר מחבר המחקר הראשון, צ'ינגפיי ג'נג, PhD, פוסט-דוקטורט קודם במעבדת יעל דוד, שכיום חבר סגל באוניברסיטת פרדו.
"ממצאים אלה, בין הראשונים מסוגם, מרמזים על כך שאזורים מרובים במוח, שיכולים להכיל בריכות הטרוגניות של מונואמינים, עשויים להחליף במהירות מונואמינים על היסטונים בתגובה לגירויים חיצוניים כדי לווסת ישירות תוכניות ביטוי גנים", מסביר ד"ר מאזי.
"המנגנון הייחודי הזה מצביע על כך שניתן לווסת שינויים דינמיים נוספים של היסטון מונואמין, ועשויים למלא תפקידים בשליטה באירועים מורכבים במוח", מוסיף ד"ר דיוויד.
בהתבסס על מנגנון פעולה חדשני זה, הצוות שיער כי תנודות תוך תאיות בריכוזי מונואמין יכולות להוביל לניצול סלקטיבי שלהם על ידי TG2, מה שעלול לעורר שינויים היסטונים חדשים. ואכן, החוקרים זיהו היסטמינילציה (הכוונה לתגובה של TG2 עם היסטמין התורם המטבולי) כשינוי חדש של היסטונים והראו כי זה, יחד עם התהליך הקשור בקשר הידוע כ-H3 serotonylation, ממלא תפקיד קריטי בוויסות המקצבים הצירקדיים במוח העכבר, יחד עם התנהגות צירקדית.
"היסטמינילציה מציעה גם מנגנון חדש שאינו תלוי בהולכה עצבית לאופן שבו המוח שלנו שולט במחזורי שינה/ערות, אשר מופרעים בהפרעות רבות", אומר ד"ר מייז.
בהתחשב בתפקיד המרכזי שהיסטמין ממלא בתהליכים ביולוגיים ובמצבי מחלה אחרים, כולל ויסות מערכת החיסון וסרטן, חוקרים מעוניינים כעת להמשיך ולחקור כיצד מבוקרת מונואמינילציה תלוית TG2 של היסטונים.
"על ידי הבהרת מנגנוני הרגולציה של TG2, אולי נוכל להשיג תובנות חשובות על מחלות של חוסר ויסות מונו-אמינרגי, כולל דיכאון, סכיזופרניה ומחלת פרקינסון. העבודה שלנו באמת מייצגת מחקר יסודי שבתקווה יוביל למחקר מתקדם יותר בבני אדם, עם חשוב השלכות טיפוליות", מסכם ד"ר מייז.
