מחקרים חדשים חושפים כיצד נגיפי נשימה שכיחים יכולים להעיף תאים סרטניים בשד רדומים למצב צמיחה, לחשוף מסלול מונע חיסוני שמגביר את הסיכון הישנות ומצביע על אסטרטגיות מניעה חדשות.
מחקר: זיהומים נגיפיים נשימתיים מתעוררים תאי סרטן שד גרורתיים בריאות. קרדיט תמונה: אור קריסטל / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בפורסם טֶבַעצוות חוקרים בינלאומי הראה כי זיהומים נגיפיים נשימתיים מעוררים תאי סרטן שד רדומים בריאות.
סרטן השד הוא הסרטן הנפוץ ביותר בקרב נשים והגורם השני המוביל למקרי מוות הקשורים לסרטן בארצות הברית (ארה"ב). תאי סרטן מופצים (DCCs) יכולים להישאר רדומים במשך שנים לאחר הפוגה ראשונית לפני הישנות גרורתית. הגורמים המיקרו-סביבתית של הגידול וגורמים-תאי-פרינטרים קובעים אם תאים גרורתיים מתקדמים או נשארים רדומים. ראוי לציין כי הפרעות מיקרו -סביבתיות יכולות להספיק בכדי להגביר את הגרורות.
זיהומים נגיפיים בדרכי הנשימה שכיחים, כאשר שפעת עונתית משפיעה על למעלה ממיליארד אנשים בשנה. זיהומים אלה קשורים בדרך כלל לדלקת ריאות יחד עם עלייה בציטוקינים דלקתיים (אינטרפרונים (IFNS) ובאינטרלוקין 6 (IL-6)) והתרחבות של תאי חיסון, כמו מקרופאגים, תאי T ונויטרופילים. מנגנונים דלקתיים כאלה דווחו כוויסות של תהליכים גרורתיים.
המחקר והממצאים
במחקר הנוכחי, החוקרים בדקו את ההשפעות של זיהומים נגיפיים בדרכי הנשימה על רדמות סרטן השד בעכברים. ראשית, הם השתמשו במודל עכבר של רדמות DCC בשד, MMTV-HER2, כדי לחקור את ההשפעות של נגיף שפעת A (IAV) על התעוררותם של DCCs רדומים. עכברים נדבקו במינון תת-קטלני של IAV; גם עכברים MMTV-HER2 וגם עכברים מסוג פראי הראו תגובה דלקתית דומה וקינטיקה של פינוי ויראלי.
הריאות נקצרו במספר נקודות זמן והוערכו בשפע התאים של גורם גדילת האפידרמיס האנושית 2 חיוביים (HER2+). לפני ההדבקה התגלו כמה DCCs או אשכולות של DCCs מבודדים. עם זאת, הנטל הגרורתי גדל עד פי 1,000 בין שלושה עד 15 יום לאחר ההדבקה (DPI). מספר תאי HER2+ נותר מוגבה ב 28 ו 60 DPI ועדיין היה ניתן לגילוי תשעה חודשים לאחר מכן.
לא היו שינויים בתאי KI67+ HER2+ בבלוטות החלב, ו- QPCR של דגימות דם לא הראה עלייה בתאי הסרטן המסתובבים, מה שמרמז כי העלייה בתאי HER2+ בריאות לא נגזרה מזריעה מוגבהת של תאי סרטן בבלוטות החלב.
יתר על כן, הצוות צפה עלייה משמעותית בתאי HER2+ המבטאים את KI67 ב- 3 DPI. למרות שתאי HER2+ המבטאים KI67 ירדו ב- 15 dpi, מספר התאים הללו נותר מוגבה ב 60 dpi בהשוואה לקו הבסיס.
DCCs רדומים שומרים על מצב דמוי מזנכימלי (חיובי vimentin) ועוברים שינוי אפיתל (חיובי הדבקה של תאי אפיתל (EPCAM+)) במהלך יציאת רדמה. DCCs הרדומים ביותר בריאות לא נגועות היו vimentin+. בעוד שאחוז תאי Vimentin+ Her2+ לא הושפע בשלב מוקדם של הזיהום (3 עד 6 dpi), הוא ירד ל 50% ב- 9 dpi ופחות מ- 20% ב- 28 dpi. לעומת זאת, חלק של תאי HER2+ הראו ביטוי של EPCAM על ידי 3 DPI.
יתר על כן, בעוד שרוב תאי ה- HER2+ איבדו את חיוביות ה- EPCAM לאחר 6 DPI, אחוז ה- EPCAM+ תאי+ שלה נותר מוגבה. לפיכך, זיהום IAV גרם לשינוי אפיתל חולף, ויצר פנוטיפ היברידי ייחודי וסטריפרטיבי ששמר על ביטוי סמן מזנכימלי, ומאפשר התעוררות DCC רדומה.
ניתוחי RNA-Seq הראו הפעלה של דלקת (IL-6-Jak-Stat3), אנגיוגנזה, ומסלולי מתקן מטריצות חוץ-תאיות, כולל פעילות קישור קולגן ופעילות מטלופרוטאינאזית, הידועים כתומכים בגידול הגידול.
המחברים דיווחו גם על שינויים בסביבת המיקרו -סביבתית, כולל שינויים במטריקס חוץ תאי ואיתות אנגיוגני, שיכולים לעזור לקיים DCCs מתעוררים. הצוות ציין גם את הפעלת מסלול האיתות IL-6 ב- DCCS לאחר ההדבקה. מחקירות נוספות הצביעו על כך ש- IL-6 המופעל על ידי זיהום היה המפתח בתיווך התעוררות DCC רדומה ראשונית.
החוקרים זיהו תהליך דו-פאזי: ראשית, IL-6 מניע את המעבר ממזנכימל לפנוטיפ היברידי ומדלק את התרחבות מהירה; מאוחר יותר, לאחר גיוס תאי T, תאי CD4+ T מקיימים את אוכלוסיית DCC המעוררת. בשלב שני זה, תאי CD4+ שומרים בחלקם DCCs על ידי דיכוי תגובות חיסון CD8+.
פרופיל ביטוי גנים חשף כי תאי CD4+ בעכברים הנושאים גידול הפחיתו את התוכן המיטוכונדריאלי, הטיה לעבר פנוטיפ זיכרון ותפקוד אפקטור נמוך יותר, והגביל עוד יותר את CD8+ ציטוטוקסיות.
המחקר מצא גם כי דלדול תאי CD4+ שיחזר את התוכן המיטוכונדריאלי של CD8+ תאים ופעילות אפקטור, מה שהוביל לחיסול יעיל יותר של DCCs.
בשלב הבא, הצוות בדק האם מחלת Coronavirus 2019 (COVID-19) יכולה לעורר DCCs רדומים. לשם כך נעשה שימוש בזן Coronavirus 2 (SARS-COV-2) המותאם לעכבר (MA10). זיהום MA10 עורר ייצור של IFNα ו- IL-6 בריאות.
חוץ מזה, זיהום MA10 הביא לעלייה בולטת בתאי HER2+ ב- 28 DPI. יתר על כן, חלה עלייה צעד במספר תאי HER2+ ותאי KI67+ HER2+ בעקבות זיהום MA10, עם הפחתה בחיוביות vimentin ועלייה חולפת בחיוביות EPCAM. בעקביות, שינויים אלה נדרשו IL-6, מכיוון ששינויים הקשורים לזיהום MA10 הופחתו באופן משמעותי בעכברי הנוקאאוט IL-6.
יתר על כן, החוקרים ניתחו נתונים של ה- Biobank הממלכה המאוחדת (UKB) כדי להעריך האם בדיקת SARS-COV-2 חיובית קשורה לסיכון גבוה יותר לתמותה בקרב ניצולי סרטן. באוכלוסיית UKB עקבו עד דצמבר 2022, שכלל 4,837 אנשים עם אבחנה סרטנית לפני 2015, נרשמו 413 מקרי מוות. אלה כללו 115 ו- 298 מקרי מוות, אלה שבדקו חיוביים ושליליים עבור SARS-COV-2, בהתאמה, והניבו יחס סיכויים (OR) של 4.5.
גם לאחר שלא הוצא את מקרי המוות המופעלים על ידי COVID-19, אנשים חיוביים לבדיקה עדיין היו בעלי תמותה גבוהה יותר, עם או של 2.56. חלה עלייה כמעט פי שניים בתמותה לסרטן (OR: 1.85) אצל אנשים חיוביים לבדיקה בהשוואה למשתתפים שליליים.
הנתונים הראו כי הקשר היה החזק ביותר בחודשים מיד לאחר ההדבקה ונחלש לאורך זמן, תוך שיקוף ההתפשטות המהירה המוקדמת של DCCs שנראו במודלים של העכבר. הצוות צפה בסיכונים מוגברים לתמותה מכל הסיבות, הלא-קובייד -19 ותמותה בסרטן בקרב המשתתפים שבדקו חיוביים עבור SARS-COV-2 בהשוואה לאלה שבדקו שליליים.
לבסוף, מסד הנתונים של Flatiron Health שימש כדי להעריך האם נקבות עם סרטן השד חוו סיכון גבוה יותר להתקדמות גרורתית לריאות לאחר COVID-19. נקבות עם COVID-19 לאחר אבחון סרטן השד היו יחס סכנה של 1.44 לאבחון לאחר מכן של סרטן שד גרורתי, מותאמות לגיל, גזע ואתניות. לאחר התאמה נוספת לתת -סוג סרטן השד ולשילוביות, יחס הסיכון היה 1.41 ואינו מובהק סטטיסטית עוד, אם כי כיוון ההשפעה היה עקבי.
מסקנות
מהתוצאות עולה כי זיהומים נגיפיים בדרכי הנשימה מקדמים התעוררות והתרחבות של תאי סרטן רדומים. מתג תלוי IL-6 ממצב מזנכימלי לפנוטיפ היברידי מקדם התרחבות, ואחריו הקמת גומחות CD4+ המעכבות את חיסול DCC.
גומחות אלה פוגעות גם ב- CD8+ פעילות אנטי -גידולית על ידי שינוי חילוף החומרים של תאי החיסון ופוטנציאל האפקטור. אוכלוסיות אחרות של תאי חיסון, כולל מקרופאגים, הראו גם משמרות פנוטיפ לעבר מצב תומך בגידול.
בסך הכל, נתונים אלה חושפים כיצד זיהומים נגיפיים ריאתיים מעלים את הסיכון להישנות סרטן, כאשר נתונים עכברים וגם אנושיים מראים את הסיכון הגדול ביותר בתקופה המוקדמת לאחר ההדבקה, מה שמדגיש את הצורך באסטרטגיות כדי להקל על הסיכון המוגבר להתקדמות גרורתית הקשורה.
