על ידי ניתוח המשקה שאנשים היו צורכים בפועל, חוקרים חושפים כיצד תסיסות על בסיס צמחים מעוקרות יכולות להשפיע תיאורטית על מסלולי אינסולין, שומנים ודלקת, ולהכין את הבמה לבדיקות ניסיוניות עתידיות.
מחקר: אפורפינים ופלבנואידים ביו-אקטיביים ממשקה מותסס מכוונים למסלולי דלקת מטבוליים בהשמנת יתר וסוכרת מסוג 2. קרדיט תמונה: Hanasaki / Shutterstock
מחקר שנערך לאחרונה בכתב העת דוחות מדעיים זיהה, אפיינה והערכת מולקולות ביו-אקטיביות במזון רפואי-הומולוגי, מעוקר סופני, מותסס פרוביוטי (MFH) משקה שעשוי להתמודד עם השמנת יתר וסוכרת מסוג 2 (T2D) דרך בסיליקו אפנון רב-מטרות של דלקת מטבולית.
הנטל העולמי של השמנת יתר וסוכרת מסוג 2
יותר מ-1 מכל 8 מבוגרים חיים עם השמנת יתר, ויותר מ-500 מיליון עם T2Dסינדמיה שמזינה מחלות לב, אי ספיקת כליות ואיבוד פרודוקטיביות. משפחות מרגישות זאת בקופה ובדלפק של בית המרקחת. תרופות יעילות כגון פפטיד-1 דמוי גלוקגון (GLP-1) אגוניסטים לקולטן עובדים, אך עלויות, תופעות לוואי וגישה מגבילים את השימוש בעולם האמיתי.
רפואה סינית מסורתית (TCM) מזון מודרך ותסיסה הם אפשרויות זולות ויציבות מדף שאנשים יכולים לשתות מדי יום.
עם זאת, רוב המחקר מאפיין עשבי תיבול גולמיים, לא את המשקה המעוקר הסופי שאנשים צורכים בפועל. כדי להבהיר אילו מולקולות שורדות עיבוד, וכיצד הן פועלות על אינסולין, שומנים ודלקת, נדרשת ניתוח כימי ומערכות משולבים.
מחקר נוסף צריך לבדוק מנגנונים אלה בתאים ובבני אדם, שכן הממצאים הנוכחיים נגזרים אך ורק מניתוחים חישוביים.
פרופיל ביואקטיביים במשקה MFH מעוקר
החוקרים ניתחו משקה מותסס (FH03FS), מוכן לשתייה, מעוקר סופני, שהופק מחמישה MFH צמחים, כגון Radix of Milletia speciosaעלה לוטוס, פרי נזיר, קליפת מנדרינה, ו קליפת קינמומי. הם עוברים תחילה טיפול בחום ליתר ביטחון, ולאחר מכן מותססים איתם Lacticaseibacillus paracasei ו Lactiplantibacillus plantarumולבסוף מפוסטר ליציבות.
פיטוכימיקלים טופלו באמצעות כרומטוגרפיה נוזלית-ספקטרומטריית מסה טנדמית בעלת ביצועים גבוהים (UPLC-MS/MS). תרכובות עם שפע יחסי של מעל 0.1% נבדקו עבור זמינות ביולוגית דרך הפה ודמיון לתרופה.
ב סיליקו ספיגה, הפצה, מטבוליזם, הפרשה ורעילות (ADMETתחזיות כללו מערכת העיכול (GI) ספיגה, חדירות מחסום דם-מוח, P-glycoprotein (P-gp) מצב המצע, וציטוכרום P450 (CYP) עיכוב.
ניתוחי מערכות השתמשו בפרמקולוגיה של רשת כדי לחתוך מטרות תרכובות חזויות עם השמנת יתר T2D ערכות גנים, אינטראקציה בין חלבון לחלבון (PPI) רשתות, Gene Ontology (לָלֶכֶת), ואנציקלופדיה של קיוטו של גנים וגנומים (KEGG) ניתוח העשרת מסלולים כדי להגדיר צמתים ומסלולי ליבה.
קישור כמותי של עגינה מולקולרית (קק"ל/מול) בין תרכובות עם עדיפות וחלבוני רכזת, מכניקה מולקולרית/שטח פני השטח של פואסון-בולצמן (MM-PBSA), דינמיקה מולקולרית מונחית (MD) סימולציות (100 ns) הערכת יציבות באמצעות סטיית שורש ממוצע ריבוע (RMSD), תנודת שורש ממוצע ריבוע (RMSF), רדיוס סיבוב (Rg), ושטח פנים נגיש לממסים (SASA).
יחד, צינור זה מחבר בין "מה יש בבקבוק" ל"מה שהוא עשוי לעשות" ברשתות מטבוליות-דלקתיות כפי שנחזה על ידי מודלים חישוביים ולא בדיקות ניסויות.
פרופיל כימי מזהה עשרה חומרים ביו-אקטיביים מרכזיים
UPLC-MS/MS זיהה 3,387 מולקולות המתפרשות על פניל-פרופנואידים/פוליקטידים, אורגנו-הטרוציקלים, שומנים, בנזנואידים ואלקלואידים. מתוכם, צצו עשרה חומרים פעילים חיוביים מבחינה פרמקוקינטית, שנשלטו על ידי אלקלואידים אפורפין (נוציפרין, אסימילובין) ופלבונואידים (איזוסיננסטין, מורין, 5,7,3',4'-טטרמתוקסיפלאבון, 7,4'-די-או-מתילאפיגן, 3,3′,4′,5,6,7,8-heptamethoxyflavone, 5-desmethylsinensetin), בתוספת (S)-קוקלאורין והליגנן eudesmin.
ADMET הציע גבוה GI ספיגה וחששות בטיחות נמוכים בדרך כלל; רוב התרכובות לא העלו את הגן האנושי הקשור לאתר-א-גו-גו (hERG) או דגלים למוטגניות של בדיקת איימס (AMES), בעוד שחלקם הראו CYP אינטראקציות שכדאי לעקוב אחריהם בפוליפארמה.
מודלים של מערכות קושרים חומרים ביו-אקטיביים לדלקת מטבולית
חיזוי יעד צלב 338 מטרות מורכבות משוערות עם אלפי השמנת יתר ו T2D גנים, המניבים 144 צמתים חופפים. טופולוגיית הרשת זיקקה 20 חלבוני ליבה מרכזיים לדלקת מטבולית ולאיתות אינסולין, כולל גמא קולטן המופעל על ידי פרוקסיזום (PPARG), קולטן אסטרוגן 1 (ESR1), RAC-alpha serine/threonine-protein kinase (AKT1), גורם נמק גידול (TNF), אינטרלוקין-1 בטא (IL1B), מתמר אותות ומפעיל של תעתיק 3 (STAT3), לימפומה 2 של תאי B מווסת אפופטוזיס (BCL2), אנטיגן גידול תאי p53 (TP53), פרוטו-אונקוגן טירוזין-חלבון קינאז Src (SRC), יעד מכניסטי של רפמיצין (MTOR), ומטריקס מטלופרוטאינזים (MMP2/MMP9).
לָלֶכֶת ו KEGG העשרה הדגישה מסלולים רלוונטיים לביולוגיה של מחלות מטבוליות, כולל תנגודת לאינסולין, איתות שומנים וטרשת עורקים, רצפטור של תוצרי קצה גליקציה מתקדמים עבור AGE (AGE-RAGE) מסלולים ומפלי ליבה כגון phosphoinositide 3-kinase-Akt (PI3K-Akt), חלבון קינאז המופעל על ידי מיטוגן (MAPK), אדנוזין מונופוספט מחזורי (מַחֲנֶה), TNFואיתות אסטרוגן.
רשתות אלו משקפות אסוציאציות של מסלולים מועשרים סטטיסטית ומקשרות באופן סביר משקה יומי להובלת גלוקוז משופרת באמצעות טרנספורטר גלוקוז מסוג 4 (GLUT4), הגלוקוניאוגנזה הכבדית מופחתת באמצעות חלבון קופסת המזלג O1 (FOXO1), איתות דלקתי מוחלש ושינוי בטיפול בשומנים במודלים של רשתות חישוביות.
עגינה וסימולציות מדגימות יציבות כריכה
עגינה מולקולרית תמכה במעורבות מרובת יעדים. מורן קשור ESR1, BCL2ו SRC עם זיקה גבוהה; כמה פלבנואידים ו-(S)-קוקלאורין מועדפים PPARGו-5-desmethylsinensetin ממוקדים AKT1. יש לציין כי נוציפרין הציג קישור רחב חזוי על פני מספר מוקדים מטבוליים.
שני מתחמים ייצוגיים עברו MD סימולציות. מורין-ESR1 התייצב במהירות (RMSD ≈ 0.26 ננומטר), שמרו על קשרי מימן, והראו חיבור מונע על ידי ואן דר ואלס על ידי MM-PBSA עם עקבי SASA ו Rgתכונות של תנוחת קשירה דלת אנרגיה.
אסימילובין-PPARG הפגין יציבות דומה (RMSD ≈ 0.28 ננומטר) עם תרומות אלקטרוסטטיות גדולות יותר ומגעים הידרופוביים מתמשכים לאחר אופטימיזציה קלה של אמצע המסלול.
יחד, המסלולים הציגו מינימום אחד עמוק בנוף האנרגיה החופשית, מה שמצביע על מצבי כריכה עמידים בתוך המערכות המדומות.
פוטנציאל לתמיכה מטבולית נגישה, מותסס
בקהילות השוקלות את תקציבי המזון מול חשבונות בית המרקחת, משקה מותסס יציב על המדף, ששורד עיקור עם אפורפינים ופלבונואידים שלמים וזה, בסיליקועוסק PPARG, AKT1, ESR1וצמתים דלקתיים, מציעים תוספת סבירה ונגישה לתזונה ופעילות גופנית כהשערה שנוצרה על ידי ניתוח חישובי. זה לא מחליף GLP-1 או נתרן-גלוקוז קוטרנספורטר-2 (SGLT2) טיפולים, אבל זה יכול לעזור למשקי בית לדחוף את הגלוקוז, השומנים והדלקת בכיוון הנכון אם מחקרים ניסויים וקליניים עתידיים יאשרו רלוונטיות ביולוגית.
מסקנות וכיוונים ניסויים עתידיים
מעוקר סופני MFH משקה מותסס (FH03FS) מכיל אלקלואידים אפורפין ופלבנואידים עם ADMET פרופילים, גבוה חזוי GI ספיגה ופעולות מרובות מטרות על פני אינסולין, שומנים ומסלולים דלקתיים שזוהו באמצעות משולבים בסיליקו גישות.
פרמקולוגיה של רשת, עגינה מולקולרית ו-100-ns MD סימולציות (עם MM-PBSA) מציינים חיבור יציב לרכזות ליבה כמו PPARG, ESR1, AKT1, TNFואחרים, מיושרים עם KEGG מסלולים לתנגודת לאינסולין, PI3K-Akt, MAPKו AGE-RAGE איתות.
ממצאים חישוביים אלו מייצרים השערות ניתנות לבדיקה כי משקה יומי במחיר סביר יכול להשלים שינוי באורח החיים וטיפול קונבנציונלי, בהמתנה לאימות במחקרים ניסיוניים ובאנושיים. השלבים הבאים צריכים לכלול מבחנים ביו-פיזיקליים, מודלים של תאים וניסויים בבני אדם כדי לאשר יעילות, בטיחות, מינון ואינטראקציות בסביבה אמיתית.
