משנה משחק במניעת אי ספיקת לב ומוות לבבי פתאומי

במטה-אנליזה ברמת ניסוי שפורסמה בכתב העת מחזור, חוקרים העריכו את ההשפעות של מעכבי נתרן-גלוקוז קו-טרנספורטר 2 (SGLT2i) (SGLT2i) על אירועים קרדיווסקולריים חמורים (MACE) על פני שלוש אוכלוסיות חולים: סוכרת בסיכון גבוה למחלת לב וכלי דם טרשת עורקים (ASCVD), אי ספיקת לב (HF), או מחלת כליות כרונית (CKD). הם מצאו כי SGLT2i הפחית את שיעור ה-MACE ב-9% עם השפעה עקבית בכל אוכלוסיות החולים ותתי קבוצות מפתח, מונעת בעיקר על ידי הפחתה במוות קרדיווסקולרי (CV), במיוחד HF ומוות לבבי פתאומי.

מחקר: מעכבי נתרן גלוקוז Co-Transporter 2 ותוצאות קרדיווסקולריות עיקריות: מטה-ניתוח שיתופי SMART-C. קרדיט תמונה: Lightspring / Shutterstock

רקע כללי

SGLT2i נחקרה בהרחבה במחקרים גדולים, אקראיים, מבוקרי פלצבו, שכללו אוכלוסיות מגוונות של חולים, כולל אלו עם סוכרת מסוג 2 (T2DM) ו-ASCVD, HF ו-CKD. בעוד ש-SGLT2i פותח בעיקר לסוכרת, הניסויים הראו בעקביות שתרופות אלו מפחיתות HF ובעיות הקשורות לכליות, ללא קשר למצב הסוכרת. עם זאת, השפעתם על MACE נותרה לא ברורה, עם וריאציות שנצפו בין תוצאות הניסוי. מטא-אנליזות קודמות לא הצליחו להעריך באופן סופי את ההשפעות על רכיבי MACE. אי הוודאות נמשכת, במיוחד בתתי קבוצות ללא ASCVD או סוכרת וכאלה עם שלבי מחלת כליות כרונית מתקדמת. לכן, תוך שימוש בנתונים מכל הניסויים המשמעותיים מבוקרי פלצבו, החוקרים במחקר הנוכחי ביצעו מטה-אנליזה שיתופית כדי לחקור את ההשפעות של SGLT2i על סיכון MACE ומרכיביו ותתי-סוגי המוות על פני תת-קבוצות חולים רלוונטיות.

לגבי המחקר

החוקרים ערכו מטה-אנליזה משותפת ברמת ניסוי במסגרת ארגון SGLT2i Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists Consortium (SMART-C). נערך חיפוש ספרות שיטתי, והמחקרים הכלולים היו שלב 3 מבוקרי פלצבו, מחקרים כפולים סמיות, אקראיים עם ≥ 1,000 משתתפים בכל זרוע ומעקב חציוני של שישה חודשים ומעלה. מחקרי שילוב של מעכבי SGLT1/2 לא נכללו.

המחקר כלל 11 מחקרים אקראיים שהשוו בין SGLT2i לפלסבו, עם 78,607 משתתפים בסך הכל. ביניהם, 54.2%, 26.4% ו-19.5% מהאנשים השתתפו בניסויים שהתמקדו בסוכרת בסיכון גבוה ל-ASCVD, HF מבוסס או CKD, בהתאמה. הגיל הממוצע של המשתתפים היה בין 62 ל-72 שנים. בעוד ש-34.4% מהן היו נשים, 74.5% מהן היו לבנות. בתחילת המחקר, כ-79.7% מהחולים סבלו מסוכרת, ל-36% היו HF ול-37.2% היו eGFR (קיצור של קצב סינון גלומרולרי משוער) של פחות מ-60 מ"ל/דקה/1.73 מ"ר. ASCVD מבוסס היה קיים ב-58.9%, ו-28.5% סבלו מ-MI קודם.

משך המעקב החציוני נע בין 2.4 – 4.2 שנים, 1.3 – 2.2 שנים ו-2.0 – 2.6 שנים עבור ניסויים המתמקדים בסוכרת בסיכון גבוה ל-ASCVD, HF ו-CKD, בהתאמה. התוצאה העיקרית הייתה השילוב של MACE בן 3 נקודות, כולל מוות קרדיווסקולרי, אוטם שריר הלב וכל סוגי השבץ. הניתוח העריך גם את המרכיבים האישיים של MI ושבץ מוחי, כולל אירועים קטלניים ולא קטלניים. בנוסף, נבדקו תת-סוגי תמותה מכל-סיבה (ACM) ומוות כגון MI קטלני, שבץ קטלני, מוות HF, מוות לבבי פתאומי, כמו גם מקרי מוות אחרים של קורות חיים ולא קורות חיים. הניתוח התייחס לכל תוצאה כאירוע מזמן לאירוע, והערכות ההשפעה מכל ניסוי נגזרו מניתוח כוונה לטיפול.

הערכות השפעת הניסוי נותחו מטה בתוך קבוצות חולים ראשוניות תוך שימוש במודלים של אפקטים קבועים ולאחר מכן שולבו כהשפעות אקראיות להערכות כוללות. ניתוח רגישות נערך תוך שימוש בהשפעות קבועות. ההטרוגניות הוערכה באמצעות נתוני Cochrane Q ו-Higgins and Thompson's I2.

תוצאות ודיון

כ-10.1% מהמשתתפים חוו MACE, כאשר 5.3% חוו מוות קורי חיים, 3.6% חוו MI ו-2.8% חוו שבץ מוחי. נמצא כי SGLT2i מפחית את שיעור ה-MACE ב-9% בסך הכל, עם השפעות עקביות על פני אוכלוסיות הניסוי. ההשפעה הבולטת ביותר נצפתה על מוות מ-CV, כאשר הפחתה במוות מ-HF ומוות לבבי פתאומי הובילו את הירידה במוות מ-CV. לא הייתה השפעה משמעותית על MI או שבץ בכלל. SGLT2i נמצא גם כמפחית ACM, כאשר ההשפעות המשמעותיות ביותר נצפו בניסויים ב-CKD.

מטופלים עם ASCVD מבוססים נמצאו עם שיעורי שכיחות MACE גבוהים יותר בכל סוגי הניסויים. SGLT2i הפחית באופן עקבי את הסיכון למוות מ-MACE ו-CV ללא קשר למצב ה-ASCVD שנקבע בתחילת המחקר. באופן דומה, ההשפעות נשארו עקביות על פני תת-קבוצות מרובדות לפי מצב סוכרת, HF קודם, תפקוד כליות ו-eGFR בסיסי. ריבוד על ידי אלבומינוריה הצביע על יתרון פוטנציאלי בעיקר בקרב אלו עם ≥30 מ"ג/ג' אלבומינוריה. בכל קבוצות הסיכון של מחלות כליות המשפרות את התוצאות העולמיות (KDIGO), היתרונות למוות מ-MACE ו-CV נמצאו עקביים.

המחקר מוגבל על ידי פחות ניסויים בכל תרופה בכל מצב מחלה ושונות בקריטריונים לזכאות, משך המעקב והגדרות תת-קבוצות על פני מחקרים. הגבלות אלו מגבילות השוואות חזקות במחלקת SGLT2i ומורידות את יכולת ההכללה של הממצאים לאוכלוסיות חולים רחבות יותר.

סיכום

לסיכום, SGLT2i מוריד באופן עקבי את הסיכון ל-MACE באוכלוסיות חולים מגוונות, ללא קשר ל-ASCVD, סוכרת או תפקוד כליות. יתרון זה נובע בעיקר ממוות קרדיווסקולרי מופחת, בעיקר HF ומוות לבבי פתאומי, ללא השפעה משמעותית על MI או שבץ בכלל. ממצאים אלה מצביעים על התועלת הפוטנציאלית של SGLT2i בכל הספקטרום של מחלות לב וכליות-כליות-מטבוליות, המסייעות בקבלת החלטות טיפולית.