משולבת Quabodepistat מראה הבטחה לטיפול בטוח יותר, מהיר יותר בשחפת

טיפול חדשני בשחפת: חוקרים בודקים שילובים של quabodepistat, מכוונים לטיפולים קצרים ובטוחים יותר כדי להילחם בעמידות לתרופות ולשפר את תוצאות המטופל.

לִלמוֹד: בטיחות, פרמקוקינטיקה ופעילות חיידקית מוקדמת של quabodepistat בשילוב עם delamanid, bedaquiline, או שניהם במבוגרים עם שחפת ריאתית: ניסוי אקראי, מבוקר פעיל, פתוח. קרדיט תמונה: Komsan Loonprom / Shutterstock.com

לאחרונה Lancet מחלות זיהומיות מחקר חוקר את הבטיחות ויעילות החיידקים של quabodepistat בשילוב עם delamanid ו-bedaquiline לטיפול בשחפת ריאתית.

שחפת: שכיחות וטיפול

כ-1.3 מיליון הרוגים התרחשו כתוצאה משחפת בשנת 2022.

נכון להיום, טיפול סטנדרטי בשחפת ריאתית כרוך בעיכוב שכפול החיידקים, ביטול החיידקים הרדומים ומניעת עמידות לתרופות. יתר על כן, חולים עם מחלת ריאות הרגישה לתרופות מטופלים בקורס של שישה חודשים של ריפמפיצין, איזוניאזיד, אתמבוטול ופיראזינמיד.

משטרי משך ארוך הם האסטרטגיה העיקרית להילחם בשחפת עמידה לתרופות במשך כמה עשורים; עם זאת, מטופלים רבים חווים לעתים קרובות קושי לסבול ולסיים את הקורס. יתרה מזאת, 3.3% מחולי שחפת חדשים ו-17% מהחולים שטופלו בעבר מציגים עמידות לאיזוניאזיד וריפמפיצין.

לפיכך, יש צורך דחוף בתרופות בטוחות יותר שניתן להשתמש בהן יחד כדי לקצר את משך הטיפול ולהפחית תופעות לוואי אפשריות. לטיפול בשחפת עמידה לריבוי תרופות, הומלצו דיארילקינולין, בדאקוולין, ניטרואימידאזולים, דלאמניד ופרטומניד לטיפול משולב.

מה זה quabodepistat?

קוֹדֵם בַּמַבחֵנָה ו in vivo מחקרים הדגישו את הפעילות החיידקית הגבוהה של quabodepistat עם ריכוזים מינימליים מעכבים נמוכים במעבדה וזני שחפת מבודדים קלינית. Quabodepistat היא נגזרת 3,4-דיהידרוקרבוסטיריל שיכולה לעכב את ecaprenylphosphorylβ-D-ribose 2´-oxidase, אנזים חיוני עבור Mycobacterium tuberculosis ביוסינתזה של דופן התא.

מבוגרים בריאים הפגינו סובלנות ל-quabodepistat במינונים שבין 10 מ"ג ל-480 מ"ג. השלב הראשון של מחקר פעילות חיידקית מוקדמת (EBA) זיהה כי מינון יומי של 30 מ"ג יכול להיות מינון אופטימלי להערכה נוספת בשלב השני של מחקר ה-EBA.

המחקר הנוכחי מדווח על השלב השני של מחקר ה-EBA, שהוא מחקר פתוח, אקראי, מבוקר אקטיבי ומקביל שנערך בשני אתרי מחקר בדרום אפריקה.

לגבי המחקר

משתתפי המחקר חולקו אקראית לארבע קבוצות טיפול בקוואבודיפיסטט: קוואבודפיסטט (30 מ"ג) + דלאמניד (300 מ"ג), קוואבודאפיסטט (30 מ"ג) + בדקוולין (400 מ"ג), וקוואבודאפיסטט (30 מ"ג) + דלאמניד (300 מ"ג) + בדקוולין ( 400 מ"ג) למשך שבועיים, כמו גם טיפול משולב סטנדרטי בקרה של rifampicin, isoniazid, ethambutol ו-pyrazinamide למשך עשרים יום.

כל משתתף קיבל מנה פומית אחת ביום. הבטיחות והסבילות של כל טיפול במהלך ואחרי תקופת 14 הימים הוערכו.

מחקר פיילוט נערך גם כדי להעריך את הפרמקוקינטיקה והפעילות הקוטלית של quabodepistat בשילוב עם delamanid ו-bedaquiline בימים הראשון וה-14 של הניסוי.

היעילות של הטיפול ב-quabodepistat לשחפת נקבעה על סמך הפחתה של יחידות יוצרות כיח (CFUs) על מדיית אגר מקו הבסיס ליום 14. ריכוזי lipoarabinomannan כיח נקבעו באמצעות בדיקת lipoarabinomannan-linked enzyme immunosorbent ו-mycobacterial assay (ELISA) זמן זיהוי של צינור מחוון גדילה (MGIT). שיטה.

Lipoarabinomannan נבחר כסמן ביולוגי מכיוון שהוא מרכיב חשוב בדופן התא M. שחפת. לכן, ירידה בריכוז lipoarabinomannan ליחה שיקפה ירידה בעומס הנגיפי.

ממצאי המחקר

מבין 98 המשתתפים שנבדקו לראשונה להשתתפות בשלב השני של מחקר ה-EBA, 44 קיבלו לפחות אחת מהתרופות במשך שבועיים לצורך ניתוח בטיחות. רוב המשתתפים במחקר היו גברים, בעוד ש-63% מהקבוצה היוו משתתפים שחורים או אפריקאים.

כ-73% מהחולים חוו לפחות אירוע לוואי אחד שנוצר בטיפול. יתר על כן, רוב המשתתפים במחקר פיתחו תופעות לוואי בדרגת חומרה קלה או בינונית, כגון כאבי ראש, כאבי בטן, גירוד ובחילות. כ-5% מהמשתתפים המשתייכים לקבוצת quabodepistat + bedaquiline פיתחו תופעות לוואי חמורות; עם זאת, השפעות אלו לא יוחסו לתרופה הנחקרת.

היפרקלמיה בדרגת חומרה בינונית התרחשה בקבוצת ה-Bedaquiline, שנבעה ממצב רפואי קיים מראש. בסך הכל, 7% מכלל המשתתפים במחקר פיתחו תופעות לוואי בחומרה גבוהה יותר. לא נצפה שינוי בבדיקות גופניות, סימנים חיוניים, פרמטרים מעבדתיים או אלקטרוקרדיוגרמות (ECG) שהצביעו על משמעות קלינית כלשהי.

ריכוזים מקסימליים של quabodepistat נצפו שלוש שעות לאחר מתן quabodepistat בכל השילובים. זמן מחצית החיים הממוצע של הביטול היה קצר יותר ב-quabodepistat בשילוב עם bedaquiline מאשר בלי bedaquiline.

למרות שספירת CFU של דגימות כיח היו דומות בכל המשתתפים בקבוצות המחקר בתחילת המחקר, נצפו שינויים לאחר תקופת המחקר. השינוי המקסימלי בספירת CFU מהבסיס נצפה בטיפול quabodepistat + delamanid + bedaquiline ועבור הביקורת.

מסקנות

המחקר הנוכחי הצביע על אפקט בקטריולוגי חזק ובטיחותי של quabodepistat כאשר הוא מנוהל בשילוב עם delamanid ו-bedaquiline לטיפול בשחפת במבוגרים. עם זאת, ממצאים אלה חייבים להיות מאומתים על ידי ניסויים בקנה מידה גדול וארוכי טווח בעתיד.