צוות בינלאומי בראשות מדען בית הספר לרפואה באוניברסיטת פיטסבורג יצר משאב ראשון מסוגו לזיהוי אנשים עם סיכון גנטי לעלייה בכולסטרול ה"רע" – תורם מרכזי למחלות לב.
פורסם היום ב מַדָע, משאב זה יכול לסייע לרופאים בניבוי הסיכון של המטופל להתקפי לב ושבץ, ולאפשר זמן למניעה וטיפול מוקדם.
מחלות לב נותרו הגורם המוביל למוות בארצות הברית, וגובות כמעט 700,000 חיים מדי שנה. בעוד שתזונה ופעילות גופנית ממלאות תפקיד, הסיכון למחלות לב מוכתב במידה רבה על ידי נטייה גנטית להצטברות של רובד שעווה בתוך העורקים המספקים דם ללב. נטייה זו נובעת משונות קלות בגן המקודד לקולטן של מולקולה דביקה המכונה LDL, או ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה, המכונה בדרך כלל כולסטרול רע.
אפילו עם רמות LDL נורמליות, אדם עשוי להיות בסיכון מוגבר להתקף לב עקב גרסאות הגורמות למחלות בקולטן LDL. על ידי זיהוי גרסאות מזיקות של קולטני LDL, רופאים יכולים להתחיל טיפול מונע בשלב מוקדם ולהפחית סיכונים."
פרדריק רוט, Ph.D., סופר בכיר, פרופסור ויו"ר לביולוגיה חישובית ומערכות בפיט
בכלי דם בריאים, LDL פועל כמעבורת, המעביר פיסות של כולסטרול 'טוב' – מרכיב חיוני של קרומי התאים שחשוב גם לעיכול המזון וייצור הורמונים וויטמינים, כולל ויטמין D. עם זאת, מוטציות גנטיות המורידות את כמות או יעילות הקולטן ל-LDL עלולות להוביל לרמות גבוהות של LDL ומזיקות.
בעוד שטכנולוגיות רצף גנים מודרניות יכולות לקרוא ולפענח את כל הקוד הגנטי של אדם מדגימת רקמה קטנה בתוך שעות, פירוש כמות עצומה של נתונים היא מאתגרת, במיוחד מכיוון שההשפעה התפקודית של רוב הווריאציות בגן קולטן LDL לא הייתה ידועה בעבר.
במאמרם החדש, רוט והצוות סיווגו כמעט 17,000 שינויים בגן קולטן LDL יחד עם השינויים המתאימים במבנה החלבון של קולטן ה-LDL. הטבלה המתקבלת מודדת כל וריאנט חלבוני בהתבסס על מנגנון הפעולה שלו והשפעתו על יעילות פינוי LDL, ומספקת לרופאים תובנות פוטנציאליות שניתן לבצע לגבי הסיכון של המטופלים שלהם לעלייה ב-LDL.
"גרסאות חדשות לא מסווגות נראות כל הזמן במרפאה, ולעיתים קרובות אין לנו את הראיות הדרושות לנו כדי ליידע את הטיפול בחולים", אמר מחבר המחקר דן רודן, MD, קלינאי-מדען במרכז הרפואי של אוניברסיטת ונדרבילט. "לציוני ההשפעה של וריאנטים אלה יש פוטנציאל להגדיל את מספר האבחנות של כולסטרול גבוה משפחתי עבור אלה עם וריאנטים לא מסווגים בפקטור של עשר."
המאמץ הספציפי לכולסטרול זה הוא חלק מיוזמה רחבה יותר של קהילת מחקר שנוסדה על ידי רוט במטרה למפות את ההשפעות התפקודיות של וריאנטים גנטיים על פני הפרעות תורשתיות, הנקראת Atlas of Variant Effects Alliance, הכוללת כעת יותר מ-500 מדענים מ-50 מדינות, כולם פועלים לבניית מפות מקיפות דומה של וריאנטים גדולים של מחלות שמשפיעות על מגוון רחב של מחלות המוכרות להן.
בדומה לאופן שבו זיהוי מוטציות בגן סרטן השד BRCA1 הציל חיים רבים על ידי חיזוי סיכון לסרטן מוקדם מספיק למניעה, המחברים מקווים שהמשאב הזה יספק כלי אבחון קליני רב עוצמה למחלות לב.
המחקר זיהה גם תת-קבוצה של וריאנטים של קולטני LDL שעבורם היכולת לקלוט LDL נבלמה על ידי רמות גבוהות של ליפופרוטאין בצפיפות נמוכה מאוד (VLDL), מבשר גדול יותר של LDL. "ההשפעה של VLDL על קליטת LDL הייתה ממצא בלתי צפוי. אנו נרגשים לחקור זאת ולהבין את ההשלכות הפוטנציאליות על בריאות האדם", אמר המחבר הראשי דניאל טאבט, Ph.D., מאוניברסיטת טורונטו.
עבודת ניסוי מרכזית הובלה על ידי מחברת שותפה Atina Coté, Ph.D., במכון המחקר לוננפלד-טננבאום, Sinai Health בטורונטו. מחברים אחרים כללו את Calum MacRae, MD, Ph.D., קלינאית-מדענית בבית החולים Brigham and Women's Hospital שעזרה להגות את המחקר, ומייגן לנקסטר, MD Ph.D., מ-VUMC, שעזרה לקשר את הנתונים לתכונות לב בקבוצה אנושית גדולה.
מחקר זה נערך בהקשר של מרכז CardioVar מרובה אתרים שנתמך על ידי המכון הלאומי ללב, ריאות ודם (NHLBI) של המכון הלאומי לבריאות (NIH; מענק HL164675); על ידי המכון הלאומי לחקר הגנום האנושי של NIH (NHGRI) באמצעות יוזמת המרכז למצוינות במדע הגנומי (מענק HG010461); ועל ידי יוזמת One Brave Idea (במימון משותף על ידי איגוד הלב האמריקאי, Verily Life Sciences LLC ו-Astra-Zeneca, Inc.); קרן קנדה לחדשנות; מענק קרן המכון הקנדי למחקר בריאות; ותוכנית הקנדה למחקר המצוינות.
