חוקרים מבית הספר לרפואה של איקאן בהר סיני ומשתפי פעולה יצרו את המפה המקיפה ביותר עד כה המראה כיצד נוגדנים מתחברים לנגיף SARS-CoV-2, הגורם ל-COVID-19, וכיצד מוטציות ויראליות מחלישות את ההתקשרות הזו. הממצאים, שפורסמו בגיליון המקוון של 21 בנובמבר של מערכות תאים, א לחץ על תאים כתב העת, להסביר מדוע גרסאות כמו Omicron יכולות לחמוק מההגנה החיסונית ולהציע אסטרטגיות חדשות לבניית טיפולים וחיסונים נוגדנים עמידים יותר.
הצוות ניתח יותר מאלף מבנים תלת מימדיים של נוגדנים הקשורים לחלבון הספייק של הנגיף, היעד העיקרי לזיהוי חיסוני, ואגד אותם לאטלס מבני של נוגדני COVID-19. על ידי חקר המבנים הללו יחד בפעם הראשונה, החוקרים חשפו תמונה מפורטת של האופן שבו מערכת החיסון מכוונת לנגיף וכיצד הנגיף מתפתח כדי לחמוק ממנו.
מדענים ברחבי העולם פתרו אלפי מבנים בודדים של נוגדנים-וירוסים, אבל עד עכשיו, אף אחד לא הסתכל עליהם יחד. על ידי איחוד כל הנתונים הללו, הצלחנו לראות את התמונה הגדולה יותר – כיצד נוגדנים מכסים במלואם את פני הווירוס וכיצד מוטציות בגרסאות חדשות יותר כמו Omicron יכולות לערער את ההגנה הזו. זה נותן לנו ראייה ברורה יותר הן של החוזקות והן של הגבולות של המערכת החיסונית שלנו".
יי שי, דוקטורט, סופר בכיר, פרופסור חבר למדעי הפרמקולוגיה, ומנהל המרכז להנדסת חלבונים ותרפיוטיקה, בית הספר לרפואה איכאן
החוקרים מצאו כי נוגדנים, לרבות רבים המשמשים בטיפולים קליניים, מזהים כמעט כל אזור חשוף של תחום קושרת הקולטן של החלבון, אזור קריטי של הנגיף. למרות הכיסוי הרחב הזה, מוטציות בגרסאות חדשות יותר החלישו את הקישור של כמעט כל הנוגדנים במידה מסוימת. נוגדנים רבים, למרות שהם שונים ברצף, נקשרים לנגיף בדרכים דומות להפליא, מה שמצביע על כך שיש רק כמה דרכים מבניות יעילות לנטרלו. ההתכנסות הזו, אומרים החוקרים, עוזרת להסביר מדוע הנגיף יכול לעבור מוטציה סביב חסינות בצורה כה יעילה.
המחקר גם מדגיש את הפוטנציאל של ננוגודים – שברי נוגדנים זעירים ויציבים ביותר שיכולים להגיע לחלקים של הנגיף שנוגדנים סטנדרטיים מפספסים לעתים קרובות. מכיוון שהם יכולים לזהות אזורים קבורים עמוק של חלבון הספייק שנוטים להישאר ללא שינוי עם התפתחות הנגיף, ננו-גופים יכולים לשמש נקודות התחלה חזקות לפיתוח תרופות אנטי-ויראליות מהדור הבא.
"הממצאים שלנו מדגישים את גבולות הנוגדנים עליהם אנו מסתמכים כיום", אומר ד"ר שי. "בעוד שהנוגדנים הללו היו יעילים להפליא, הנגיף ממשיך למצוא דרכים להימלט מהם".
"כדי להישאר קדימה, נצטרך לעצב נוגדנים מהדור הבא שיוכלו לזהות ולהיצמד למספר אזורים של הנגיף בו-זמנית, מה שיקשה הרבה יותר על הנגיף להתחמק מההגנה שלנו ככל שהוא ממשיך להתפתח", מוסיף פרנק (זירואי) פנג, המחבר הראשון של המחקר וסטודנט לתואר שני בתוכנית הביו-רפואית בהר סיני ו-AI.
למרות שהמחקר התמקד בחלק מרכזי אחד של הספייק – תחום מקשר הקולטנים – החוקרים מציינים שדפוסים דומים של בריחה חיסונית מתרחשים ככל הנראה במקומות אחרים בנגיף. הם מדגישים שהתוצאות לא אומרות שהמערכת החיסונית או החיסונים כבר לא עובדים. חיסון וחסינות טבעית עדיין מספקים הגנה חיונית באמצעות מגוון רחב של תגובות חיסוניות, גם כאשר נוגדנים מסוימים מאבדים כוח.
בשלב הבא, הצוות מתכנן ליישם גישה מבנית בקנה מידה גדול זה על וירוסים אחרים כדי לחשוף עקרונות משותפים של זיהוי נוגדנים. בסופו של דבר, הם מקווים שהתובנות הללו ינחו את הפיתוח של טיפולי נוגדנים עמידים המסוגלים לעמוד בפני אבולוציה ויראלית ולשפר את המוכנות למגיפות עתידיות.
"המערכת החיסונית ניתנת להסתגלות להפליא, אבל הנגיף חכם", אומר מחבר שותף אדולפו גרסיה-ססטר, דוקטורט, איירין וד"ר ארתור מ. פישברג פרופסור לרפואה, ומנהל המכון העולמי לבריאות ופתוגנים מתעוררים בבית הספר לרפואה של איקאן. "על ידי ניתוח האופן שבו נוגדנים מתחברים לנגיף והיכן הם נופלים, אנו משיגים מפה מפורטת של פגיעויות הנגיף. תובנה זו לא רק עוזרת לנו להבין מדוע נוגדנים מסוימים מפסיקים לפעול ככל שהנגיף מתפתח, אלא גם מנחה את התכנון של טיפולים מהדור הבא שיכולים להישאר צעד אחד קדימה, ועשויים לשפר את האופן שבו אנו מונעים ומטפלים בזיהומים ויראליים אחרים."
כחלק ממחקר זה, הצוות יצר מערך נתונים בגישה פתוחה וכלי אינטרנט אינטראקטיבי המאפשרים למדענים לחקור מבני נוגדנים בפירוט, מה שמספק משאב רב עוצמה להאצת המחקר על COVID-19 ונגיפים אחרים.
