מחקר חושף מפה חיסונית שנבנתה לאחרונה, ומדגיש את דפוסי ההסתננות החיסון המובחנים בגידולים לבלב. ממצאים אלה יכלו לסלול את הדרך לחיסון אימונותרפיה מותאם ושיפור אסטרטגיות הטיפול לחולי סרטן הלבלב.
לִלמוֹד: דפוסי הסתננות תאי חיסוניים מובחנים באדנוקרצינומה של דרכי הלבלב (PDAC) מראים בחירת תאי חיסון שונים ומנגנונים חיסוניים. קרדיט תמונה: Shutterstock AI Generator / Shutterstock.com
לאחרונה תקשורת טבע המחקר קובע תבנית חדירה חיסונית מורכבת המבוססת על מפה חיסונית חדשה שנבנתה שפותחה באמצעות תאי סרטן הלבלב.
המיקרו -סביבה המורכבת של גידולים לבלב
אדנוקרצינומה של דרכי הלבלב (PDAC) יש שיעור הישרדות של חמש שנים של פחות מ -10%, ובכך מה שהופך את PDAC לסוג הקטלני ביותר של סרטן. כ- 15% מחולי PDAC נהנים מכריתה כירורגית; עם זאת, מרבית החולים עם PDAC מטופלים בכימותרפיה ובין 0.5-1% יקבלו אימונותרפיה. למרות זמינותם, נותר צורך דחוף לפתח טיפולים יעילים יותר עבור PDAC לשיפור תוצאות המטופלים.
מחקרים רבים בדקו את מיקרו-סביבה סביב גידולי PDAC, כאשר תאי T זוהו לעתים קרובות כסוג תאי החיסון הדומיננטיים. לדוגמה, החוקרים של המחקר הנוכחי זיהו בעבר לימפוציטים של סיבוב גידולים (TILS) בגידולי PDAC, כולל תשישות מוגבלת של תת קבוצה של תאי T8 T, מספר משמעותי של תאי CD4 ו- CD8 של Sensce תאי T-Vulaulatory (TREG) המבטאים מחסומים שונים המשקפים מיקרו-סביבה של גידול חיסוני (TME).
עם זאת, נותר חוסר נתונים על מסלולי ההתפתחות והבידול המשובטים המעורבים ב- PDAC TME. בחינת ההתפלגות וההתפתחות של תאי T- וגם B היא מכריעה, שכן ניתן לתכנן את נדידת התאים הללו בין בלוטות הלימפה לנקזות לגידול כדי לתכנן תגובות חיסוניות אנטי-גיסוניות יעילות ומתמשכות.
על המחקר
מטרת המחקר הנוכחי הייתה לחקור את תכונות המפתח של תגובות חיסוניות אדפטיביות בגידולים PDAC עם רמות גבוהות של אוכלוסיות תאים מיאלואידיות ותאוות. יתרה מזאת, החוקרים התעניינו בזיהוי מסלולי דיכוי חיסוניים ספציפיים שניתן להשתמש בהם כדי להבחין בחולים מיאלואידיים והסתגלות-גבוהים.
מערך הנתונים של הלבלב כלל רצף חומצה ריבונוקלאית תאי יחידה (RNA) (scrNA-seq), רצף תגיות הנגזרות נוגדנים (ADT-Seq), כמו גם רצף קולטן תאי B (BCR) וקולטן T (TCR) על קולטן TCR (TCR) על תאי T (TCR). תאי CD45+ שהתקבלו מ 12 חולים תמימים טיפול ותאים חד-גרעיניים בדם היקפיים (PBMCS). מערכי נתונים קיימים של PDAC SCRNA-Seq מפנג וסטיל נותחו גם הם ושימשו כהפניה לנתוני פנקרימון.
כדי לזהות מסלולים שממוקדים לשיפור סחר בתאים חיסוניים, נבדקו אופי וקובעי ה- B- ו- T- תאי T ו- T ב- PDAC. ממצאים אלה קיבלו תוקף ברמת החלבון באמצעות דגימות ממחקר סרטן הלבלב המלאי (APACT), שהוא ניסוי קליני שלב III בינלאומי של כימותרפיה מסייעת.
פותחו מספר כלים ביו-אינפורמטיקה הכוללים scclonetoire, svmcelltransfer ו- screptransition כדי לכמת את השיבוט, להערות מערכי נתונים של scrnaseq, כמו גם לתפוס את החפיפה המשובצת בין תת-תת-תאי B או T, בהתאמה. מאמצים אלה הובילו להתפתחות של מערך SCMULTI-MICS יקר ערך המציע תובנות חדשות על ה- PDAC TME.
ממצאי לימוד
דגימות מטופלים סווגו כ'עשרות אדפטיביים 'אם היו פרופורציות גבוהות של גידול B- ותאי T היו קיימים, ואילו גידולים מועשרים במיאלואיד (ME) מראים פרופורציות מיאלואידיות גבוהות המלווים ברמות נמוכות של תאי B ו- T. כאשר הושוו חולי AE ו- ME, גידולי AE הציגו רמות גבוהות יותר של עוזר זקיק T (FH), תאי CD4 נאיביים ותאי זיכרון אפקטור CD8, מה שמרמז על נוכחות של יחסי גומלין בין תאי B ו- T ב- PDAC.
באופן יחסי, גידולי ME הציגו פרופורציות גבוהות יותר של תאי T רגולטוריים (TREG), TREG הפעלה ותאי T-DELTA (GD). לפיכך, מיקרו -סביבה של גידול ME עשויה להיות מדכאת חיסון יותר מאשר גידולים של AE. מאפיינים בולטים אחרים של גידולי AE כוללים תגובות במרכז הנבט הלא מתפקד, מיתוג איזוטיפ נמוך יותר, התרחשות גבוהה יותר של תאי B- חיוביים של אימונוגלובולין M (IGM) ורמות נמוכות יותר של תאי פלזמה. ניתן לייחס את חתימות ההישרדות המופחתות הקשורות לגידולים של PDAC ME, לרמות הנמוכות של חדירת תאי CD8+ T לגידולים ורמות מקרופאג גבוהות+ CD163.
כמה מנגנונים עשויים להיות מעורבים בתגובת התאי B הנבט המופחתת בגידולים, שחלקם כוללים מפגש תאים מקרופאג-פלזמה המוביל לבידול של תאי פליקולציה של תאי פלזמה, המעכב עוד יותר את תגובות תאי B של מרכז הנבט. הרמות הנמוכות של קולטני כימוקין מכריעים עשויות גם למנוע סחר בתאי B ו- T לרקמות אשר אחרת יאפשרו תפקודי תאים אדפטיביים.
ראוי לציין כי כל ההבדלים שנצפו בין גידולי AE ו- ME היו בלתי תלויים בגורמי המטופלים כולל מין, גיל, היסטוריית מחלות קודמות או מצב סוכרת.
מסקנות
חולי PDAC עם תגובות חיסון אדפטיביות גדולות יותר הראו בחירה, פיזור ובידול של תאי B ו- T מאוד. ניתן להשתמש בתצפיות אלה בעתיד להתאמת טיפולים ספציפיים ל- PDAC, מכיוון שחולים עם הסתננות מיאלואידית גבוהה יותר עשויים להפיק תועלת מממקד באופן סלקטיבי של פונקציות Treg. באופן יחסי, גידולי PDAC עם הסתננות רבה יותר של תאים אדפטיביים עשויים להגיב טוב יותר לחיסון המכוונים למבני לימפואידים שלישוניים לא מתפקדים (TLSS).
אנו מדגימים את הצורך במחקרים כדי להעריך שינויים בהסתננות החיסון לאורך זמן בין טיפולים שונים לבניית הבנה מרחבית-זמנית של הדינמיקה החוצה-דיבור הגידולית. "
