בתגלית שיכולה להגדיר מחדש את האופן שבו אנו מבינים את החוסן וההסתגלות התאית, מדענים ב-Scripps Research חשפו את האינטראקציות הסודיות בין פולימר אי-אורגני ראשוני של פוספט הידוע כפוליפוספט (polyP), לבין שני אבני בניין בסיסיות של חיים: DNA והיסוד מגנזיום. . רכיבים אלה יצרו מקבצים של טיפות נוזל זעירות – הידועות גם בשם קונדנסטים – עם מבנים גמישים וניתנים להתאמה.
PolyP ומגנזיום מעורבים בתהליכים ביולוגיים רבים. לפיכך, הממצאים יכולים להוביל לשיטות חדשות לכוונון תגובות סלולריות, שיכולות להיות להן יישומים משפיעים ברפואה מתרגמת.
המחקר שלאחר מכן, שפורסם ב תקשורת טבע ב-26 באוקטובר 2024, חושף אזור "זהבה" עדין – טווח ריכוזי מגנזיום ספציפי – שבו ה-DNA עוטף את עיבוי יוני פולי-מגנזיום. בדומה לקליפת ביצה דקה המכסה פנים דמוי נוזל, המבנה הפשוט לכאורה הזה עשוי לעזור לתאים לארגן ולהגן על החומר הגנטי שלהם.
עבודה זו החלה כשיתוף פעולה בין סופרים בכירים-שותפים פרופסור חבר ליסה רקי, PhD ופרופסור אשוק דניז, PhD, שניהם במחלקה לביולוגיה אינטגרטיבית מבנית וחישובית ב-Scripps Research. ראקי חקר את המבנים הללו בתאי חיידקים, בזמן שהמעבדה הסמוכה של דניז חקרה את הכימיה הפיזיקלית של קונדנסטים ביו-מולקולריים בעשור האחרון. שיתוף פעולה, הם הבינו, הוא הדרך היחידה לפתוח את האינטראקציות העתיקות הללו.
"ידענו שה-DNA נמצא בסמיכות לעיבוי ה-polyP העשיר במגנזיום בתאים, אבל הופתענו לחלוטין מהכדורים היפים של ה-DNA שנדלקו מתחת למיקרוסקופ", אומר רקי.
בהיותנו בלשים מולקולריים, ראיית המבנים הללו העלתה עבורנו שאלות מרגשות לגבי הפיזיקה והמתמטיקה של קונכיות ה-DNA והאם הם השפיעו על עיבוי ה-polyP".
פרופסור אשוק דניז, דוקטורט, המחלקה לביולוגיה מבנית וחישוב אינטגרטיבית ב-Scripps Research
תמונות המיקרוסקופיה שלהם גילו ש-DNA עוטף את עצמו סביב עיבוי, ויוצר מחסום דק דמוי קליפת ביצה. קליפה זו עלולה להשפיע על הובלת מולקולות וגם להאט את ההיתוך: התהליך שבו שני קונדנסטים מתמזגים לאחד. ללא קונכיות DNA, יון polyP-מגנזיום מתעבה בקלות – כמו איך טיפות שמן וחומץ מתמזגים בבקבוק רוטב לסלט כשמטלטלים אותו.
עם זאת, בדיקה מדוקדקת הראתה שהאיחוי בסך הכל הואט בהיקפים שונים, בהתאם לאורך ה-DNA. DNA ארוך יותר, חשדו החוקרים, גרם להסתבכות גדולה יותר על משטחי עיבוי – בדומה לכמה שיער ארוך מסתבך יותר משיער קצר.
קוטר ה-DNA דק יותר מפי 1,000 מהקונדנסטים, מה שהופך את הפרטים המולקולריים לקשה לדמיין. למרבה המזל, תשתית ללכידת הדמיה כזו פותחה על ידי שני חברי סגל נוספים ב-Scripps Research: עוזרת פרופסור דניאלה גרוטג'אן, דוקטורט, ועמיתת Scripps Donghyun Raphael Park, PhD.
בשיתוף עם פארק, בעזרת Grotjahn, החוקרים השתמשו בטומוגרפיה קריו-אלקטרון כדי לבחון מקרוב את משטחי הקונדנסט. באמצעות אלקטרונים במקום אור, טכניקה זו לוכדת תמונות תלת-ממדיות ברזולוציה גבוהה של דגימות שהוקפאו במהירות כדי לשמר את המבנים שלהן. התמונות החדשות חשפו ש-DNA יוצר חוטים הבולטים ממשטחי הקונדנסט, הדומים לשערות סבכות.
תגלית חיונית נוספת: היווצרות מעטפת DNA התרחשה רק בטווח ריכוזי מגנזיום ספציפי – יותר מדי או מעט מדי, והקליפה לא תתממש. אפקט "זהבה" זה מדגיש כיצד תאים יכולים לווסת את מבנה הקונדנסט, הגודל והתפקוד פשוט על ידי כוונון פרמטרי בקרה.
"למרות שאנו חושבים על ממשקים תאיים כעל גבולות, הם גם יוצרים נוף חדש על ידי מתן משטח לארגון מולקולות", מציין רקי. "יתכן שה-DNA אינו למעשה בלגן סבוך על פני השטח והוא מאורגן במקום זאת על ידי הקונדנסטים הללו."
בהקשר זה, דניז ורקי מתעניינים במיוחד בהבנת סלילת העל של ה-DNA – כיצד ה-DNA מתפתל כמו קפיץ כדי להיכנס לתאים.
"התאים צריכים לנהל את תלתלי ה-DNA שלהם", מסביר רקי. "מעניין, המתמטיקה של סלילת-על של DNA מביאה לאפקטים של 'פעולה-במרחק' – כמו איך פיתול חבל יכול ליצור סלילים רחוק מהמקום שבו אתה מחזיק אותו."
החוקרים חושדים שאינטראקציות DNA עם עיבוי polyP בתאים עשויות להפיץ שינויים מקומיים בסליל העל של DNA למרחקים ארוכים, וכתוצאה מכך לשינויים רחבים יותר בביטוי הגנים ובתפקוד התא. חקירת ההשפעה הזו היא אחת המטרות הבאות של הצוות.
"אנו נרגשים מהסיכויים למנף את התגליות הללו לפיתוח כלים חדשים לבקרה סלולרית; גישות פשוטות יותר וחסכוניות יותר לניהול ביו-חומר עבור ביו-רפואה", אומר דניז.
