הבעיה עם תרופות רבות היא שהם הולכים לאן שהם לא צריכים, ומייצרים תופעות לוואי לא רצויות. תרופות פסיכיאטריות עלולות לגרום לניתוק, משככי כאבים יכולים לגרום לבחילות וכימותרפיה פוגעת לעתים קרובות בתאים בריאים. כעת צוות של חוקרי רפואה של סטנפורד סוגר פיתרון חדשני: מערכת לא פולשנית שיכולה לספק תרופות בכל מקום בגוף עם דיוק עד כמה מילימטרים.
המערכת משתמשת בחלקיקים ננו כדי להכיל תרופות יחד עם אולטרסאונד כדי לשחרר את התרופות ביעדיהם המיועדים.
במחקר חדש, שפורסם ב- 18 באוגוסט ב טֶבַע ננו -טכנולוגיההחוקרים מראים אצל חולדות כי הגרסה האחרונה של המערכת שלהם יכולה לספק קטמין לאזורים ספציפיים של המוח ומשככי כאבים לעצבים ספציפיים בגפיים. בזכות ניסוח חדש, חלקיקי הננו בטוחים יותר, יציבים וקלים יותר לייצור.
ואת מרכיב המפתח ניתן למצוא בכל מטבח.
מסתבר שרק מעט סוכר זה כל מה שאתה צריך כדי לגרום לזה לעבודה. "
Raag Airan, MD, PhD, עוזר פרופסור לרדיולוגיה ומחבר הבכיר של המחקר החדש
החוקרים מצאו כי פיתרון של 5% סוכרוז בתוך חלקיקי הננו הפך אותם ליציבים יחסית בגוף, ובכל זאת מגיבים לגירוי אולטראסאונד. המשמעות היא שגם כאשר חלקיקי הננו מועברים לזרם הדם ונוסעים בכל הגוף, מרבית התרופה משתחררת רק במקום בו היא נחוצה. קרן אולטרסאונד צרה, המיושמת חיצונית, מציינת את היעד ומשחררת את התרופה.
למערכת כזו יש פוטנציאל להפוך מגוון רחב של תרופות לבטוחות ויעילות יותר.
"אנו יכולים למקסם את האפקט הטיפולי ולמזער את ההשפעות מחוץ למטרה", אמר איירן.
ארבעה מחברי המעבדה של Airan חולקים מחבר את המחקר: מדעני המחקר Mahaveer Purohit, PhD, and Yun Xiang, PhD; סטודנטית לתארים מתקדמים ברנדה יו; והמלומד הפוסט -דוקטורט קאנצ'ן סינהה רוי, דוקטורט.
חזרה ללוח השרטוט
מסירת תרופות באולטרסאונד נמצאת בראש של איירן כבר כמעט עשור. בשנת 2018 פרסם צוותו איטרציה מוקדמת של המערכת, שהצליחה לספק פרופופול, הרדמה, לחלקים ספציפיים של מוח העכברוש.
אף על פי שהגרסה המוקדמת ההיא הוכיחה את העיקרון, החוקרים הבינו במהרה את חסרונותיה.
חלקיקי הננו כללו מעטפת פולימרית מלאה בליבה נוזלית של תרכובות כימיות לא שכיחות. הם נדרשו לתהליך ייצור מורכב, היה צריך לאחסן אותם ב -80 מעלות צלזיוס והיו פחות יציבים לאחר הפשרה. ניתן לשלב רק כמות קטנה של תרופה במעטפת הפולימר והיא תתחיל לחלחל בטמפרטורת הגוף.
"התרגום הקליני של אותה מערכת הייתה די מוגבלת", אמר איירן. "היה לנו צורך אמיתי לבוא עם משהו אחר, אז חזרנו ללוח השרטוט."
הם עברו לחלקיקים ננו עם מעטפת פוספוליפיד, המכונה ליפוזומים – אותם מבנים המשמשים להכנת ה- mRNA בחיסונים Covid -19.
"יש תשתית שלמה לייצור ליפוזומים כתוצר לוואי של המגיפה", אמר איירן. "אנחנו יודעים להכין את הדברים האלה טוב מאוד עכשיו."
ניתן היה להעמיס את התרופה לליבה הנוזלית של חלקיקי הננו החדשים, המכילים בעיקר מים.
אולם היה צריך להבחין בין חלקיקי הננו על ידי אולטרסאונד, כלומר הם היו צריכים להיות בעלי עכבה אקוסטית שונה מסביבתם הקרובה. עכבה אקוסטית מתארת באיזו קלות גלי קול נוסעים דרך חומר ותלויים במידה רבה בצפיפות.
"כל עוד יש הבדל עכבה אקוסטי של חלקיק בהשוואה למדיום, אז תקבל אינטראקציה פיזית עם האולטרסאונד," אמר איירן.
גילוי מתוק
הצוות ניסה להוסיף מגוון חומרים נפוצים לליבת הנוזל, מפולימרים ועד מלחים – כל מה שהיה להם על המדף – כדי לשנות את תגובתו לאולטרסאונד.
הפיתרון הסופי הגיע לאיירן בזמן שהוא בישל. "מה יכול להפוך את הדברים צפופים וצמיגים?" הוא חשב. "ובכן, סוכר יכול לעשות את זה."
לאחר בדיקת סוגים וריכוזים שונים של סוכרים, החוקרים מצאו כי 5% סוכרוז הוסיפו לליבת הנוזל השיגה את האיזון הטוב ביותר של תגובת האולטראסאונד והיציבות בטמפרטורת הגוף. יותר סוכר יכול להפוך את חלקיקי הננו למגיבים עוד יותר לאולטרסאונד, אך הוא גם הגדיל את דליפת התרופות ללא אולטרסאונד.
המנגנון של אולטרסאונד גורם לשחרור תרופות עדיין לא ברור. החוקרים חושבים שהאולטרסאונד מתנדנד על פני השטח של חלקיקי הננו כנגד הליבה הצפופה יותר, ויוצר נקבוביות המשחררות את התרופה.
פוגע במטרה
לאחר מכן החוקרים בדקו את מערכת מסירת התרופות אצל חולדות, והשוו בין בעלי חיים שקיבלו זריקה של קטמין חופשי ולא מכוסה לאלה שניתנו לקטמין מכוסה בננו -חלקיקים עם 5% סוכרוז. ללא כל יישום של אולטרסאונד, לחולדות שקיבלו את חלקיקי הננו היו פחות ממחצית מכמות הקטמין בכל איבר שהחוקרים בדקו.
"הסתכלנו על המוח, הכבד, הכליה, הטחול, הריאה, הלב והחוט השדרה – ובכל מקום שיש לנו יכולת מספקת לאתר אותו, ראינו פחות קטמין עם הניסוח הליפוזומלי", אמר איירן.
כאשר החוקרים יישמו אולטרסאונד על אזור מוח מסוים, חלקיקי הננו העבירו תרופה פי שלושה לאזור זה כמו לאזורים אחרים במוחם – והפגינו שחרור תרופתי ממוקד.
למרות שאזור המוח הממוקד קיבל רק כ- 30% יותר קטמין מהננו -חלקיקים מאשר מקטמין חופשי, הסלקטיביות של העלייה עשתה הבדל משמעותי לתפקוד המוח.
"זה לא רק שאנחנו מקבלים את האפקט על היעד. אנחנו מקבלים יותר מזה ממה שאתה יכול לצפות, על סמך כמה אנחנו מספקים לחלק זה של המוח," אמר איירן.
החוקרים מצאו כי הם יכולים להפחית את ההתנהגות החרדה אצל חולדות על ידי מיקוד לשחרור קטמין לקליפת המוח הקדמית המדיאלית שלהם, אזור המוח השולט במצבים רגשיים. חולדות שקיבלו את הטיפול הממוקד בילו זמן רב יותר לשוטט במרכז התיבה – סימן של פחות לחץ – בהשוואה למקבילים שקיבלו קטמין בחינם או בקרת מלח.
אם המערכת עובדת בבני אדם, הקלינאים עשויים להיות מסוגלים לבודד את ההשפעות הרגשיות של קטמין – לטיפול בדיכאון, למשל – תוך חסימת ההשפעות הדיסוציאטיביות של התרופה.
נקודת כאב
החוקרים גם הדגימו כי הם יכולים לחסום כאבים בחלק ספציפי בגוף על ידי מיקוד להרדמה מקומית, רופיבקאין, לעצב ספציפי. כאשר החוקרים העניקו לחולדות שרופיבקאין עטופה בננו -חלקיקים ויישמו אולטרסאונד על העצב הסיאטי ברגל אחת, הרגל הזו תהיה קהה לדוקרן. מושב אולטראסאונד של 2.5 דקות גרם להרדמה מקומית לפחות לשעה.
להליך כזה יהיה יתרון נוסף לחולים הסובלים מכאב. בדרך כלל, חומרי הרדמה מקומיים דורשים זריקה במקור הכאב, שיכולה להוסיף לאי נוחות של המטופל. עם המערכת החדשה, ניתן להזריק את התרופה במקום אחר שכן אולטרסאונד מיושם באופן שאינו פולשני באתר הכאב.
בהמתנה לאור ירוק של מינהל המזון והתרופות האמריקני, צוות Airan מתכנן את הניסוי האנושי הראשון של מערכת מסירת התרופות האולטרסאונד, שתשתמש בקטמין כדי למקד את החוויה הרגשית של המטופל בכאב כרוני.
לפני מספר שנים, כאשר איירן פנתה לחברות תרופות על ייצור הגרסה הקודמת של חלקיקי הננו, השיחות היו מסתיימות כששמעו על המרכיבים האקזוטיים. הפעם, כפית סוכר זעירה הפכה את המגרש ליותר טעים. "זה ניתן לתרגום בולט," אמר.
המחקר קיבל מימון מהמכונים הלאומיים לבריאות (מענקים RF1MH114252, UG3NS114438 ו- UG3NS115637), המכון לסטנפורד WU TSAI Neurosciences, תורם אנונימי למחלקה לרפואה של סטנפורד, קרן פורד וקרן המדע הלאומי.
