טיפול קונבנציונלי TIL, שאושר קלינית לאחרונה עם אישור מנהל המזון והתרופות האמריקני של lifileucel למלנומה מתקדמת, עדיין עומד בפני מכשולים משמעותיים. תהליך ההרחבה הסטנדרטי מסתמך על IL-2 בריכוז גבוה (3,000-6,000 IU/mL) ותאי הזנה כגון תאים חד-גרעיניים בדם היקפי מוקרנים כדי להניע את התפשטות תאי T. גישה זו לא רק מסבכת את הייצור אלא גם מקדמת תשישות של תאי T ומחייבת מתן סיסטמי של IL-2 במינון גבוה לאחר עירוי, הנושא סיכוני רעילות משמעותיים. יתרה מכך, מנגנוני ההתחמקות החיסונית של הגידול, לרבות הורדת הרגולציה של קומפלקס היסטו-תאימות מסוג I (MHC-I), פוגעים עוד יותר ב-CD8+ זיהוי תאי T והגבלת יעילות טיפולית. בהתבסס על אתגרים אלו, קיים צורך בלתי מסופק לפתח אסטרטגיות התרחבות TIL המפחיתות את התלות ב-IL-2, משמרות תפקוד תאי T ומשלבות גישות משלימות להתגברות על התחמקות חיסונית של הגידול.
צוות משותף מהמחלקה הבכירה לאונקולוגיה של בית החולים הסיני PLA General ו-Shanghai Juncell Therapeutics פיתח מערכת הרחבה TIL ללא הזנה תוך שימוש ב-IL-2 בריכוז נמוך ומרכיבים אחרים. פורסם (DOI: 10.20892/j.issn.2095-3941.2025.0441) ב סרטן ביולוגיה ורפואה המחקר מדגים כי גישה זו מייצרת בעקביות TILs פונקציונליים על פני מספר סוגי גידולים מוצקים – כולל סרטן מלנומה, לבלב, קיבה, צוואר הרחם וסרטן המעי הגס – וכי שילוב זה עם חסימת PD-1 במינון נמוך משפר באופן משמעותי פעילות אנטי-גידולית במודל xenograft שמקורו בחולי סרטן המעי הגס (PDX).
החוקרים תכננו פרוטוקול הרחבה דו-פאזי שמבטל לחלוטין תאי הזנה. במהלך פרוטוקול ההרחבה הראשוני הטרום-מהיר (Pre-REP), תורבו TILs עם IL-2 בריכוז נמוך (2,000 IU/mL) בתוספת IL-7 ו-IL-15. פרוטוקול ההרחבה המהירה (REP) שלאחר מכן השתמש בריכוז נמוך עוד יותר של IL-2 (300 IU/mL) לצד גירוי משותף של CD3/CD28. מערכת נטולת הזנה זו השיגה שיעורי הצלחה של התרחבות של לפחות 90% על פני מספר סוגי גידולים, עם TILים שמקורם במלנומה התרחבו פי 2,500 בערך. מוצרי TIL שהתקבלו הפגינו טוהר גבוה (CD45+CD3+ תאים מעל 93%) ופעילות ציטוטוקסית חזקה, המפרישים אינטרפרון-גמא (IFN-γ) משמעותיים ומציגים הרג תאי גידול תלויי גורם-למטרה (E:T). יש לציין כי TIL מורחבים הפגינו מאפיינים התואמים עם פנוטיפ פחות מותש, לרבות ביטוי מינימלי של PD-1 (<0.5%) והרכב תאי T-זיכרון משפיע בעיקר. במודל PDX של סרטן המעי הגס, הוספה של חסימת PD-1 במינון נמוך (2 מ"ג/ק"ג) לטיפול ב-TIL, תוך שהפחיתה באופן משמעותי את נפח הגידול =00 בגוף בהשוואה לקבוצת הביקורת, והפחיתה באופן משמעותי את נפח הגידול =00 בגוף בהשוואה לקבוצת הביקורת. מניעת כיב בגידול - סיבוך שנצפה בקבוצות TIL בלבד ובביקורת. החוקרים גם חקרו את הידרוקסיכלורוקין (HCQ) כחומר אימונומודולטורי; HCQ הווסת באופן משמעותי את ביטוי MHC-I בתאי גידול במבחנה מבלי להשפיע על רמות ליגנד 1 (PD-L1) מתוכנתים או לפגיעה בשגשוג TIL, והגברת הרג הגידול המתווך על ידי קולטן תאי T בשלבים מוקדמים (TCR-T cell).
"המטרה שלנו הייתה לחסל את התלות של טיפול TIL במינון גבוה של IL-2, שהיווה מחסום מרכזי לשימוש קליני רחב יותר." אמרו המחברים.על ידי יצירת מערכת נטולת הזנה עם תמיכת ציטוקינים מכויל בקפידה, הראינו שאנו יכולים ליצור TILs פונקציונליים, פחות מותשים, ממספר סוגי גידולים. התוספת של חסימת PD-1 במינון נמוך לא רק הגבירה את היעילות האנטי-גידולית אלא גם שיפרה את סבילות הטיפול, שכן עכברים בקבוצת השילוב שמרו על בריאות טובה יותר ונמנעו מהכיב שנצפה עם TILs בלבד. בעוד ש-HCQ הראה השפעות אימונומודולטוריות מסקרנות, התועלת שלו in vivo הייתה מוגבלת במחקר הקטן הזה. אנו מאמינים שאסטרטגיה זו נטולת הזנה, חוסכת IL-2, היא בעלת פוטנציאל אמיתי להפוך את טיפול TIL בטוח יותר וזמין יותר עבור חולים עם גידולים מוצקים."
לממצאים יש השלכות משמעותיות על עתיד האימונותרפיה המבוססת על TIL. על ידי ביטול תאי הזנה והפחתת מינוני IL-2, הפרוטוקול מפשט את הייצור ועשוי להוזיל את עלויות הייצור, מה שעשוי להפוך את הטיפול ב-TI למשתלם יותר ונגיש יותר מעבר למרכזי טיפול מיוחדים. ההדגמה כי חסימת PD-1 במינון נמוך עשויה לשמש כחלופה לתמיכה במינון גבוה של IL-2 לאחר עירוי נותנת מענה לדאגה בטיחותית גדולה, שכן מעכבי PD-1 כבר נמצאים בשימוש נרחב בפרקטיקה הקלינית עם פרופילי בטיחות מאופיינים היטב. אסטרטגיה עצמאית זו של IL-2 כבר נחקרה בניסוי קליני לסרטן גינקולוגי מתקדם עם אותות בטיחות חיוביים מוקדמים. מחקר עתידי יצטרך לאמת את הממצאים הללו במודלים גדולים יותר של בעלי חיים ועל פני סוגי גידולים מגוונים, ולחקור את המנגנונים הבסיסיים של התמדה TIL ואפנון מיקרו-סביבה של הגידול. אם תאושר במחקרים קליניים, גישה זו יכולה להרחיב את טווח הטיפול ב-TI לאוכלוסיה רחבה יותר של חולים עם גידולים מוצקים שיש להם כיום אפשרויות טיפול מוגבלות.
