מחקרים חדשים מראים כיצד חשיפה כרונית באלכוהול פוגעת בקבלת החלטות גמישות אצל חולדות זכריות, בעוד שנקבות שומרות על ביצועים למרות שינויים עצביים, ומצביעות על הבדלי מין קריטיים בתגובת המוח להתמכרות.
מחקר: חשיפה לאתנול כרונית מייצרת ליקויים תלויים במין בחישובי הערכים בסטריאטום. קרדיט תמונה: Gorodenkoff / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת התקדמות מדעיתהחוקרים השתמשו במשימה חדשה ללימוד היפוך הסתברותי דינאמי (DYNAPRL) כדי לחקור את ההשפעה של תלות אתנול כרוני (ETOH) אצל חולדות, ובמיוחד קידוד סטרטאלי של אותות למידת תגמול.
המחקר גילה כי ETOH גורם לשינויים משמעותיים בסחר בחליפות חקר וכמה מדדים התנהגותיים אחרים, עם התאמות עצביות מובחנות אצל נקבות וליקויים בעיקר אצל חולדות זכריות. ליקויים התנהגותיים אלה היו לטווח הארוך, ונמשכו יותר מעשרה שבועות לאחר חשיפת ה- ETOH האחרונה.
ממצאים אלה מדגישים כי חולדות נקבות וזכריות נבדלות זו מזו בדפוסי הקידוד העצבי שלהם ומספקים תובנות חדשות לגבי ההשפעות הספציפיות למין של תלות ETOH בקבלת ההחלטות.
רֶקַע
קבלת החלטות מבוססת ערך היא תהליך קוגניטיבי תלוי עקרוני וידע הבוחר את הפעולה המועילה ביותר מכמה פעולות בעלות תועלת אישית משתנה. מחקרי אנוש ומכרסמים אחרונים הוכיחו כי חשיפה לאתנול כרוני (ETOH) מקטינה את הלמידה והקוגניציה, ומשנה את תפקוד המוח הקשור לעיבוד תגמול וקבלת החלטות.
שינויים אלה הם העמוקים ביותר בסטריאטום הדורסומדיאלי (DMS). יתר על כן, מחקרים קודמים ורשומות מחלות פסיכיאטריות מצביעות על הבדלים מהותיים בין גברים ונשים ברגישותם ותגובותיהם להפרעות הקשורות לאלכוהול. לרוע המזל, המנגנונים העומדים בבסיס ההפרעה של האלכוהול בדינמיקה הסטרטאלית והדימורפיזם המיני הפוטנציאלי של שיבושים עצביים גברים ונשים בעקבות חשיפה כרונית ETOH נותרו מובנים.
על המחקר
המחקר הנוכחי נועד לטפל בגירעונות הידע הנוכחיים על ידי מינוף משימות היפוך הסתברותיות דינאמיות חדשות (DYNAPRL) על חולדות גברים ונשים. החולדות ששימשו בניסויים אלה היו חולדות בני 10 שבועות ארוכות-אוונס (LE) (זכר n = 17, נקבה n = 10).
ניסויים התנהגותיים בוצעו בכמה שלבים רציפים. כל הניסויים נערכו בתא אופרטיבי מודולרי מעוצב בהתאמה אישית ועדיף לרעש, שכלל מגזין תגמול מצויד בשני מנופים. כניסה למכרסם למגזין התגמול עורר החדרת מנוף.
לחיצה על מנוף הביאה לחולדות שהוצגו בתגמול (פיתרון סוכרוז של 100 μL) או ללא תגמול. במהלך השלב הראשון (האימונים), לחיצה על כל אחד המנוף הביאה למסירת תגמול עם הסתברות של 100%. בשלב השני (אימון משימות היפוך), רק מנוף אחד סיפק את התגמול, תוך לחיצה על האחר לא נתן תגמול.
ניסוי משימות ההיפוך ההסתברותי הסטנדרטי (PRL) בוצע בין יום לשלושה לאחר שלב הלמידה לעיל. הניסוי כלל לחיצה על המנוף הנכון, וכתוצאה מכך מסירת תגמול 70% מהזמן. אם נלחץ על המנוף הלא נכון, היה סיכוי של 10% שהמנוף 'התגמול' יהפוך למנוף 'ללא תגמול' ולהיפך. בהתבסס על הביצועים שלהם במשימת PRL, חולדות הופרדו לחשוף ETOH (זכר n = 8, נקבה n = 5) ושליטה (אוויר; זכר n = 9, נקבה n = 5) קבוצות.
חשיפה לאדי או אוויר של ETOH בוצעה למשך 14 שעות, ואחריה 10 שעות נסיגה, כאשר ההליך חזר על פני חמישה ימים ברציפות. הדם חולץ באופן שגרתי מזנבות מכרסמים כדי למדוד את ריכוזי ה- EtOH שלהם (BECS). מספר מדדים התנהגותיים (למשל, ביצועי היפוך) שימשו לתיעוד אירועי התנהגות מכרסמים הן במהלך ניסויי ה- PRL והן ב- DYNAPRL.
חולדות הושתלו בניתוח עוד יותר עם מערכי אלקטרודות בהתאמה אישית כדי לרשום את האותות העצביים שלהם במהלך ניסויים התנהגותיים.
משימת DynaPRL הרומנטית שמרה על אותה הסתברות מתגמלת ממוצעת כמו הניסוי הסטנדרטי של משימות PRL אך הציגה מעברי בלוק בלתי צפויים: ההסתברות ללחוץ על המנוף הנכון בהעברת תגמול והסבירות למעבר בלוק הוקצה לחסימה שנבחרה בדוי. לכל בלוק היו הסתברויות משלו משלו: 1. 45% תגמול, 45% החלפת מנוף, 2. 60% תגמול, 30% החלפת מנוף, 3. 80% תגמול, החלפת מנוף של 10%.
חסימות אלה השתנו בחוסר וודאות צפוי ובלתי צפוי, כפי שהציעו המחברים, המחייבים חולדות להתאים את התנהגותם בגמישות להחלפת מקרי תגמול. "מקרי התוצאה של מנוף התהפכו באופן אקראי לאחד משלושת הבלוקים כל 15 עד 30 ניסויים, למעט כאשר חולדה עשתה ארבע בחירות שגויות ברציפות בתוך חסימות ניסוי מסוימות."
ממצאי לימוד
המחקר הנוכחי מייצר מספר ממצאים בולטים: נסיגה מחשיפה כרונית ETOH לא שינתה באופן ניכר את הביצועים הספציפיים לאדם במשימת PRL הסטנדרטית. לא נצפו הבדלים בין חולדות זכריות ונקבות לאף חשופות או בקרות ETOH.
עם זאת, משימת DYNAPRL הוכיחה אתגרי קוגניטיבית באופן משמעותי עבור חולדות שנחשפו ל- ETOH, עם ליקויי ביצועים מסומנים שצוינו בהשוואה לביקורות. בעוד שבקרות יכולות להתאים את אימוני ה- PRL הסטנדרטיים שלהם למשימת DYNAPRL, חולדות שנחשפו ל- ETOH (במיוחד גברים) מצאו קשיים בכך. ראוי לציין כי חולדות שנחשפו ל- ETOH הראו ליקויים התנהגותיים מינימליים לאורך זמן, בעוד שהביצועים הגבריים לא השתפרו גם לאחר 10 שבועות של הימנעות.
ניתוחי תמיכה במכונת וקטור (SVM) אישרו ממצאים אלה, וחשפו עוד יותר כי חולדות שנחשפו על ידי ETOH סבלו מלמידה אדפטיבית האטה, הפחיתו את הבדיקה ושינו את עדכון הערך הספציפי לתוצאה, שכולם השפיעו על התוצאות ההתנהגותיות שלהם (השגת התגמול). פענוח SVM היה משמעותי אצל גברים בלבד; הנקבות לא היו ניתנות לסיווג על ידי קבוצת הטיפול.
הקלטות עצביות הראו כי חולדות זכריות הפחיתו את האיתות הקשור לבחירה ב- DMs אך קידוד התוצאה הגבירו, ואילו נקבות הציגו התאמות עצביות מובהקות ללא ליקויים התנהגותיים תואמים.
תובנות למידת חיזוק
מודלים של למידת חיזוק הציעו תובנה נוספת: שני המינים הדגימו עדכון ערך משופר לאחר תגמולים, אך גברים הראו שכחה משופרת של פעולות שלא נבחרו לאחר שום תגמול, מה שתרם לקשיחות קוגניטיבית. ההבדלים החישוביים הללו שיקפו שינויים בשיעורי הלמידה (α⁺) ושיעור שכחה (θ⁻), במיוחד אצל גברים, העלולים להטות התנהגות כלפי פעולות שזכו בעבר.
מסקנות
המחקר הנוכחי שופך אור על המנגנונים העומדים בבסיס ליקויי חישוב ערך אצל חולדות כרוניות שנחשפו ETOH. זה מדגיש את ההשפעות התלויות במין שלהם (ביצועים גבריים נפגעו ביתר שאת מאשר נקבה) והשפעות ממושכות אצל גברים, מה שמרמז על דינמיקה עצבית ספציפית למין בעיבוד החלטות מבוסס ערך.
"מנגנונים אלה המזוהים אצל גברים עשויים לבסס חלק מהגירעונות הקוגניטיביים שנצפו אצל בני אדם עם הפרעת שימוש באלכוהול. גמישות קוגניטיבית נמוכה מטילה סיכון גבוה יותר להפרעות בשימוש באלכוהול. מנגנונים עצביים ועצביים בשינויים שצפינו כאן לאחר ETOH כרוני, עשויים להידמות לאובדן בסיסי של גמישות קוגניטיבית לאחר שימוש כרוני לאחר שימוש בתרופות אחרות או פסיכולורים אחרים.
