עם מענק חדש של פרויקט תוכנית בסך 11.3 מיליון דולר מהמכונים הלאומיים לבריאות, מומחים מהמרכז לביולוגיה של כלי דם במכללה הרפואית של ג'ורג'יה באוניברסיטת אוגוסטה עובדים כדי להבין טוב יותר את המנגנונים הבסיסיים של מחלות לב וכלי דם.
"כלי דם הם קריטיים להובלת חמצן, חומרים מזינים ותאי חיסון וכאשר הם אינם פועלים כראוי זה לא רק משפיע על תפקוד הלב, אלא על איברים אחרים כמו הריאה, העין, המוח ואפילו השרירים שלנו. מווסת מרכזי של תפקוד כלי הדם הוא שכבה דקה של תאים המצפה את החלק הפנימי של כל כלי הדם, הנקראת אנדותל", מסביר מנהל שותף בתוכנית Tohru Fukai, MD/PhD. אותם תאי אנדותל ומציאת דרכים לתקן אותם כאשר הם הופכים לחוסר תפקוד הם מוקד קריטי של המענק החדש הזה לחמש שנים.
בדרך כלל, תאי אנדותל יוצרים מחסום מווסת היטב, מפחיתים דלקת ומסייעים לכלי הדם להירגע, ומאפשרים לדם לזרום. אבל במחלות לב וכלי דם, כשהם מתחילים להתקלקל, הם לא יכולים לשמור על המחסום הזה, מה שמוביל לדלקת מוגברת ולהתכווצות של כלי הדם. התוצאה היא עלייה בלחץ הדם, ירידה בזרימת הדם ותפקוד איברים מוגבל.
Masuko Ushio-Fukai, PhD., מנהל שיתוף בתוכנית, ביולוג כלי דם MCG
מדענים דיווחו לאחרונה שתאי אנדותל יכולים לתכנת מחדש את הדרכים שבהן הם יוצרים אנרגיה כדי לעמוד בדרישות הסביבה המקומית שלהם. בדרך כלל הם מסתמכים על איזון בריא בין גליקוליזה אירובית, תהליך מטבולי, המייצר אנרגיה ומווסת ROS, לבין חמצון מיטוכונדריאלי, אשר מייצר אנרגיה, ROS, ומטבוליטים שונים.
אבל במחלות לב וכלי דם, האיזון מופר, ו"גמישות חילוף החומרים" הזו גורמת לרוב למעבר לגליקוליזה מוגזמת, שיכולה למעשה לשנות את מאזן החיזור בצורה שלילית.
"אנחנו לא מבינים לגמרי את המנגנונים המסדירים את הקשר בין חילוף החומרים של האנדותל ואיזון ROS/RNS וכיצד הוא משתנה במחלות לב וכלי דם", מסביר ד"ר פוקאי. "התוכנית שלנו תחקור כיצד חוסר האיזון בין חילוף החומרים של האנדותל לבין ROS/RNS המושרה על ידי גורמי סיכון שונים מקדם תפקוד לקוי של האנדותל ומחלות כלי דם".
לחדור למקורותיה של בעיה כה רווחת ומסובכת -; כ-83 מיליון אנשים סובלים מצורה אחת או יותר של מחלת כלי דם בארה"ב בלבד -; דורש גישה שיתופית. צוות המחקר של MCG כולל ביולוגים אנדותלים וכלי דם ידועים בעולם: פוקאי; אושיו-פוקאי; אריק בלין דה שאנטמלה, דוקטור; דיוויד פולטון, דוקטורט; דיוויד סטפ, דוקטורט; ורודולף לוקאס, PhD.
הפרויקט בן החמש שנים יכלול שימוש במודלים ומשאבים משותפים, פרויקטים משולבים היטב ותמיכה בליבות אדמיניסטרטיביות, בעלי חיים ואנליטיות.
פרוייקט 1 בראשותו של פוקאי, המשמשת גם כיו"ר מוכשר ברברה א. שנוק ברפואה מתרגמת ופרופסור במחלקה לפרמקולוגיה וטוקסיקולוגיה. הוא יחקור כיצד שינוי בחילוף החומרים של נחושת כתוצאה מתפקוד לקוי של יצואן הנחושת, ATP7A, מוביל לגליקוליזה מוגזמת, חוסר איזון חיזור, שינויים במיטוכונדריה ובסופו של דבר תפקוד לקוי של האנדותל, מה שמאיץ טרשת עורקים.
פרויקט 2 מובל על ידי בלין דה צ'נטמלה, פרופסור לרפואה ופולטון, מנהל ה-VBC, המשמש גם כפרופסור יורש העצר לפרמקולוגיה וטוקסיקולוגיה. הם ילמדו כיצד מנגנונים ספציפיים למין הכוללים את Nox1 – מקור מפתח ל-ROS – והורמון השובע, לפטין, מווסת מפתח של חילוף החומרים, משפיעים על חילוף החומרים והתפקוד של תאי האנדותל ומחלות לב וכלי דם כמו יתר לחץ דם.
פרויקט 3 מובל על ידי אושיו-פוקאי, שהוא גם מנהל תוכנית האותות Redox ב-VBC ופרופסור במחלקה לרפואה. היא תבחן כיצד הדינמיקה המיטוכונדריאלית מתאמת דיבור צולב בין איתות חיזור מיטוכונדריאלי וגליקוליזה אנדותל כדי לווסת היווצרות כלי דם חדשים. צמיחת כלי דם תיבדק באמצעות מודל חיה של מחלת עורקים היקפית עם סוכרת, אשר מביאה לגליקוליזה מוגזמת ולאיתות ROS מוגבר.
פרויקטים אלה נתמכים גם על ידי שלוש ליבות.
אליבה מנהלית א מובל על ידי פוקאי ואושיו-פוקאי ותספק תמיכה כוללת בתוכנית, יתאם אינטגרציה של פרויקטים, ביוסטטיסטיקה סטנדרטית ותמיכה בביואינפורמטיקה.
ליבה מדעית ב יספק פנוטייפ סטנדרטי של בעלי חיים ומטבוליים ובהובלת סטפ, המשמש גם כיו"ר מוכשר לפיזיולוגיה של ליאון אנרי שרבונייה, פרופסור יורש עצר ודיקן עמית למחקר של בית הספר לרפואה. Core B תתמוך בכל הפרויקטים על ידי אספקת נוק-אאוט או עכברים מהונדסים עם גנים אנדותליים משתנים המפחיתים ומגבירים את הגליקוליזה, ומדידות חיות של פנוטיפים מטבוליים.
ליבה מדעית ג יספק ניתוח תאי אנדותל ומובל על ידי לוקאס, פרופסור לפרמקולוגיה וטוקסיקולוגיה ופולטון. ליבה זו תתמוך בבידוד ובאפיון של תאי אנדותל ראשוניים מעכברים מהונדסים גנטית ורקמות אנושיות. זה גם יספק מדידות סטנדרטיות של מטבוליזם תאי, מתח חמצוני/חנקתי, NO ודלקת ומדידת פרופילי ציטוקינים/כימוקינים, שהם אינדיקטורים מרכזיים לתפקוד חיסוני, באמצעות ניתוח מרובה.
מענק פרויקט תוכנית זה נתמך גם על ידי מתאמנים, טכנאים וצוות אדמיניסטרטיבי ויפגיש מומחים מכל רחבי MCG ואפילו מאוניברסיטאות אחרות במטרה משותפת לצמצם את אחד הרוצחים המובילים במדינתנו.
