SARS-COV-2, הנגיף האחראי ל- COVID-19, מדביק תאים על ידי קשירה של חלבון הספייק שלו לקולטני אנזים 2 (ACE2). חסימת אינטראקציה זו עם מעכבים עלולה למנוע זיהום. מכיוון שמעכבים אלה פועלים ישירות על הנגיף מבלי להשפיע על תאים אנושיים, הם עשויים להיות בטוחים יותר מכמה טיפולים קיימים. עם זאת, מוטציות בחלבון הדוקרן יכולות לשנות את המבנה שלו, ולהפחית את היעילות של מעכבים אלה.
בפריצת דרך משמעותית, צוות מחקר בראשותו של פרופסור יושינורי פוג'יאושי ועוזר הפרויקט פרופסור שון נקמורה מהמעבדה הפיזיולוגיה הסלולרית והמבנית, יוזמת מחקר מתקדמת. המכון למדע טוקיו, בשיתוף פעולה עם המחלקה למיקרוביולוגיה ובקרת זיהום, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת אוסאקה רפואית ותרופות, פיתח פפטיד קצר של COVID-19 מעכב את הכריכה ACE2 (COSPIACE), מכשיר SPICIEN SPIKENUEN. המחקר פורסם ב המשך האקדמיה הלאומית למדעים ב- 24 בינואר 2025.
לכל חלבוני הפתוגן, כמו SARS-COV-2 ספייק, יש מבנים בלתי פוסקים קריטיים לתפקודיהם, מה שהופך אותם למטרות טובות לתרופות סובלניות מוטציה, כפי שניתן לראות בהנדסת הפפטיד שלנו. "
ד"ר יושינורי פוג'יושי, המכון למדע טוקיו
הצוות מיקד את התחום המחייב הקולטנים (RBD), אזור קריטי של חלבון הספייק האחראי לקשירת קולטני ACE2. מכיוון שאזור זה חיוני לתפקוד הוויראלי, סביר להניח שהוא ישתנה, מה שהופך אותו למטרה אידיאלית. החוקרים באמצעות מיקרוסקופיה של קריו-אלקטרונים וקריסטלוגרפיה של רנטגן, ניתחו את מבנה ה- RBD כדי לזהות אתרי יעד. החל מ- LCB1, מולקולת מחייבת RBD רגישה למוטציה, הם פיתחו פפטיד של 39 חומצות אמינו, שיפרו את יציבותו, סובלנות המוטציה והזיקה המחייבת ליצירת CESPIACE.
CESPIACE הוא פפטיד קצר המורכב מחומצות אמינו טבעיות. זה יוצר צרור דו-סלילי, אשר לאחר מכן מופיע בעצמו לחבילה של ארבעה סל"לים כאשר האתר המחייב RBD שלו נחשף, וממקסם את יכולתו לחסום את חלבון הדוקרן מכריכה לקולטני ACE2. בעוד ש- CESPIACE מכוון בעיקר לאתר המחייב ACE2, להבטיח כי מוטציות מחוץ לאזור זה לא יחלישו את יעילותו, הוא היה מהונדס עוד יותר להכיר את עמוד השדרה היציב של ה- RBD, שנשאר ללא שינוי גם כאשר שרשראות הצד משתנות. כדי להבטיח יעילות רחבה בין גרסאות, החוקרים כיוונו את משטח הכריכה שלה כדי להתאים למוטציות ספציפיות, כמו Y501 בזנים רבים לאחר אלפא אחד ו- N501 בסוג הבר, מה שהופך אותו ליעיל כנגד מספר גרסאות SARS-COV-2.
CESPIACE הדגימה כריכה חזקה ל- RBDs של גרסאות SARS-COV-2 מרכזיות, עם זיקה פיקומולרית (PM) שנעה בין השעות 16:00 עד 928 בערב. בדיקות in vivo עם אוגרים סורים הראו כי טיפול תוך-שרירי בן שלושה ימים נגד גרסת הדלתא הוביל לירידה של פי 1,000 בכמות הנגיף בהשוואה לבקרות שלא טופלו. ניסויים חוץ גופיים עם תאי CALU-3 הנגזרים מהריאה האנושית הראו יעילות ברורה כנגד גרסאות מרובות (WT, Alpha, Delta ו- Omicron Ba.5), חסימת כניסה נגיפית לתאים שטופלו מראש ומניעת זיהום מחדש של תאים שכבר נחשפו לנגיף.
ממצאים אלה מראים כי ניתן להשתמש ב- CESPIACE הן כמעשה מניעה (אמצעי מונע) לחסימת זיהום וכנסירה לטיפול בזיהום לאחר חשיפה לנגיף. שלא כמו נוגדנים ביולוגיים, שהם מורכבים ויקרים לייצור, פפטידים כמו CESPIACE הם פשוטים יותר, זולים יותר וקלים יותר לייצור, ומאפשרים ייצור מהיר בקנה מידה גדול במהלך התפרצויות. בנוסף, פפטידים יציבים כימית ואינם דורשים אחסון קר, מה שמקל עליהם על הפצה גלובלית.
גישה כזו יכולה לשמש גם לפיתוח טיפולים פוטנציאליים לנגיפים אחרים, כמו שפעת או נגיף ליקוי חיסוני אנושי. "מחלות זיהומיות לא ידועות ימשיכו להופיע. ניתן ליישם את האסטרטגיה שלנו של מעכבים סובלני מוטציה הנדסית על פיתוח טיפולים כנגד זיהומים קיימים אחרים או מגיפות עתידיות", אומר ד"ר פוג'יאושי.
