חלבונים קינאזות הם המתגים המולקולריים של התא. הם שולטים בצמיחה, בחלוקה, בתקשורת ובהישרדות על ידי הצמדת קבוצות פוספט לחלבונים אחרים. כאשר מתגים אלה תקועים במצב "מופעל", הם יכולים לגרום לסרטן ומחלות אחרות. באופן לא מפתיע, קינאזות הפכו לאחת ממשפחות היעד התרופות החשובות ביותר ברפואה המודרנית: כיום, יותר מ-80 מעכבי קינאז מאושרים על ידי ה-FDA, וכמעט פי שניים מהם נמצאים בפיתוח קליני.
תרופות אלו נועדו לחסום פעילות אנזימטית. אבל מחקר חדש בראשות CeMM, מרכז המחקר לרפואה מולקולרית של האקדמיה האוסטרית למדעים (וינה), מכון AITHYRA לבינה מלאכותית בביו-רפואה (וינה), והמכון למחקר בביו-רפואה (ברצלונה), יחד עם שותפים ברחבי אירופה, ארה"ב וסין, חושף טוויסט מפתיע: האצת מעכבי החלבון יכולים גם להאיץ את מעכבי החלבון. הממצאים, שפורסמו ב-Nature, מראים כי פירוק הנגרמת על ידי תרופות אינו מוזרות נדירה אלא תכונה שכיחה ואפשרית לניצול של פרמקולוגיה של מעכבי קינאז.
מבט שיטתי על תופעה שהתעלמה ממנה
רמזים לכך שמעכבים עלולים לערער את היציבות במטרותיהם הופיעו בעבר, אך ההיקף והמנגנונים לא היו ברורים. כדי להתמודד עם זה, החוקרים יצרו פרופיל שיטתי של 98 קינאזות עם ספרייה של 1,570 מעכבים, תוך ניטור שפע החלבון לאורך זמן. התוצאה הייתה בולטת: 232 תרכובות הורידו את הרמות של קינאז אחד לפחות, כאשר 66 קינאזות שונות הושפעו.
חלק מהמקרים הללו עקבו אחר המסלול הידוע של מה שמכונה "חסך צ'פרונים", שבו קשירת מעכב מונעת מהמלווה המייצב HSP90 להגן על קינאזות הלקוח שלו. אבל רבים אחרים לא. במקום זאת, הצוות גילה עיקרון מכניסטי משותף: מעכבים יכולים לדחוף קינאזים למצבים משתנים באמצעות שינויים בפעילות, לוקליזציה או הרכבה, שאינם יציבים באופן טבעי ולכן מתנקים מהר יותר על ידי המעגלים הפרוטאוליטיים של התא עצמו.
"השפלה הנגרמת על ידי מעכבים מתגלה כנפוץ באופן מפתיע", אומרת נטלי סקולס, חוקרת פוסט-דוקטורט בכירה ב-CeMM והכותבת הראשונה של המחקר. "הנתונים שלנו מראים שמולקולות קטנות לא רק חוסמות את פעילות קינאז; הן יכולות להעביר חלבונים לקונפורמציות שהתא מזהה כלא יציבים. זה אומר שהמעכבים יכולים להכפיל כמדרדרים, ולהוסיף שכבה חדשה לגמרי לאופן שבו התרופות הללו פועלות".
שלושה מקרים מקריים, עיקרון אחד מאחד
כדי לנתח את המנגנונים הללו, החוקרים התמקדו בשלושה קינאזות עם גורלות שונים מאוד: החוקרים המחישו את העיקרון הזה בשלוש דוגמאות: קינאז אחד (LYN) חוסל תוך דקות לאחר שמעכב הטה את מתג היציבות הטבעי שלו; אחר (BLK) התפרק רק לאחר ששוחרר מקרום התא אל הציטוזול על ידי קומפלקס פרוטאז הקשור לממברנה; ושלישית (RIPK2) נוקה לאחר יצירת אשכולות חלבון גדולים שהתא זיהה והסיר באמצעות מכונות המחזור שלו. יחד, מקרים אלה ממחישים כלל רחב יותר: מעכבים יכולים "להטעין" מסלולי פירוק אנדוגניים, ולהניע קינאזות למצבים לא יציבים שמנגנון בקרת האיכות של התא מסירה.
מחקר זה מדגים כי הפירוק אינו אנומליה אלא חלק מהספקטרום התרופתי של מעכבי קינאז. הבנת הממד הזה יכולה לעזור לנו לעצב תרופות טובות יותר שלא רק משתיקות קינאזות אלא מסירות אותן לגמרי – ובמקרים מסוימים היא עשויה להסביר השפעות בלתי צפויות של טיפולים קיימים."
גיאורג וינטר, מנהל במכון AITHYRA לבינה מלאכותית ביו-רפואית, חוקר ראשי נלווה ב-CeMM ומחבר בכיר של המחקר
