במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת טֶבַעהחוקרים הבהירו כיצד ציר הגוף-מוח, באמצעות מעגלים עצביים ספציפיים, חש ומווסת תגובות דלקתיות, ואולי מספק גישות חדשות לטיפול בהפרעות חיסוניות.
מחקר: מעגל גוף-מוח המווסת תגובות דלקתיות בגוף. קרדיט תמונה: Kampan / Shutterstock
רקע כללי
שמירה על תגובה חיסונית מאוזנת חיונית לבריאותו ולהישרדותו של האורגניזם. פעילות פרו-דלקתית מוגזמת עלולה להוביל לחוסר ויסות חיסוני ולספקטרום של מחלות אוטואימוניות ודלקתיות. הבנת אפנון חיסוני יכולה לשפר אסטרטגיות לטיפול בהפרעות חיסוניות. בעוד שחסינות מולדת וסתגלנית נחקרת היטב, תפקידו הרגולטורי של המוח נותר לא ברור. מחקרים מראים שזיהומים מפעילים מעגלים עצביים המשפיעים על חום ותיאבון, וגירוי עצבי נרתיק עשוי להציע יתרונות אנטי דלקתיים. דרוש מחקר נוסף כדי להבין היטב את המנגנונים שבאמצעותם ציר גוף-מוח משפיע על התגובות החיסוניות, ואפשר לפתוח גישות טיפוליות חדשות לניהול מגוון רחב של הפרעות הקשורות למערכת החיסון.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, כל ההליכים הניסויים הכוללים בעלי חיים עמדו בהנחיות המכון הלאומי לבריאות של ארצות הברית (ארה"ב). במחקר נעשה שימוש בזנים שונים של עכברים ונקבות, בני 7 שבועות לפחות, שהתקבלו ממעבדת ג'קסון וממקורות אחרים. הליכי מפתח כללו הזרקות תוך צפקית של חומרים שונים כמו ליפופוליסכריד (LPS) וציטוקינים, ולאחר מכן ניתוח מפורט של רקמת המוח באמצעות צביעה והיסטולוגיה כדי לצפות בתגובות דלקתיות.
כדי להעריך את תגובות המוח, העכברים עברו ניתוחים סטריאוטקסיים שבהם הורדמו והונחו על מסגרת סטריאוטקסית להזרקות מדויקות לאזורי מוח ספציפיים. הניתוחים כללו הן טכניקות כימוגנטיות להפעלה או עיכוב של נוירונים והן פוטומטריית סיבים כדי לתעד פעילות עצבית בתגובה לגירויים דלקתיים. טכניקות כגון תא יחיד חומצה ריבונוקלאית רצף (RNA) הופעל כדי לנתח את המורכבויות המולקולריות של תקשורת עצבית-חיסונית, תוך הרחבה על האינטראקציה בין המוח לתגובות חיסוניות היקפיות.
תוצאות המחקר
בניסויים, עכברים נחשפו ל-LPS, מרכיב מהממברנה החיצונית של חיידקים גראם-שליליים הידועים כמעוררים תגובות חיסוניות. בהזרקה תוך-צפקית של LPS, התגלו שינויים משמעותיים בציטוקינים פרו-דלקתיים ואנטי-דלקתיים בדמם של העכברים, שהגיעו לשיא שעתיים לאחר ההזרקה. סריקות מוח לאיתור הגן המוקדם המיידי Fos, המעיד על פעילות עצבית, גילו הפעלה בעיקר ב-Area Postrema (AP) ובגרעין הזנב של ה-Solitary Tract (cNST) בתוך גזע המוח, שהאחרון הוא ממסר קריטי בגוף-מוח ציר תקשורת.
מחקרים נוספים הראו כי ההשפעה של LPS על נוירוני cNST תלויה בפעולתו על תאי מערכת החיסון ולא בהשפעה ישירה, שכן עכברי נוקאאוט של Myeloid differentiation primair 88 (Myd88) שחסר להם מרכיב מפתח במסלול קולטן LPS לא הראו הפעלת נוירוני cNST. זה הצביע על איתות חיסון למוח מדויק ולא על תגובה דלקתית כללית.
כדי להבין טוב יותר את האיתות הזה, המחקר השתמש בטכניקות כמו פוטומטריית סיבים כדי לצפות בפעילות עצבית בזמן אמת ב-cNST בעקבות יישום LPS היקפי. כאשר נחתך עצב הוואגוס, הנתיב העיקרי לאותות היקפיים להגיע למוח, הפסיקה הפעילות העצבית הנגרמת על ידי LPS, מה שהדגיש את התפקיד החיוני של העצב בהעברת אותות חיסון למוח.
בהמשך המחקר, המחקר השתמש בגישה גנטית להשתקת נוירונים ב-cNST שהגיבו ל-LPS. השתקה זו שינתה באופן דרמטי את התגובה החיסונית של הגוף, וגרמה לעלייה בלתי מבוקרת בסיגנלים פרו-דלקתיים ולירידה משמעותית באותות אנטי-דלקתיים. לעומת זאת, הפעלה מלאכותית של נוירונים אלה דיכאה את התגובה הדלקתית והגבירה את האותות האנטי-דלקתיים, מה שמאשר את יכולת ה-cNST לווסת דלקת היקפית.
רצף RNA חד-תא גילה כי נוירונים שהופעלו על ידי LPS שייכים בעיקר לגלוטמטרי ספציפיים ו-GABAergic אחד דְהַינוּ נוירונים או קולטנים המשתמשים ב-Gamma-AminoButyric Acid (GABA) בתור הנוירוטרנסמיטר שלהם, מתקבצים בתוך ה-cNST, מה שמצביע על מסלול עצבי סלקטיבי המעורב בעיבוד אותות חיסון אלו. הפעלה של נוירונים אלה דיכאה דלקת הנגרמת על ידי LPS, ואישרה את תפקידם הרגולטורי.
בנוסף, הדמיית סידן in vivo הראתה שציטוקינים הפעילו אוכלוסיות נפרדות של נוירונים תחושתיים בגרעיני הצמתים, חלק ממערכת החישה הנרתיקית, מה שמרמז על מנגנון מתוחכם שבו נוירונים תחושתיים ספציפיים מזהים ומעבירים מצבי חיסון היקפיים למוח.
מסקנות
לסיכום, המוח מווסת תגובות חיסוניות מולדות, תפקיד שהודגש על ידי מחקר על מעורבותו של עצב הוואגוס בוויסות הדלקת. לפני למעלה משני עשורים, עבודתו של קווין טרייסי הראתה שגירוי עצבי ואגלי יכול להפחית הלם דלקתי על ידי הפחתת רמות הגידול הנמק (TNF). ההתקדמות האחרונה חושפת שציטוקינים מפעילים ציר נרתיק-מוח, ומזהים מסלולים נוירונים ספציפיים המווסתים תגובות פרו-דלקתיות ואנטי-דלקתיות כאחד. נוירונים ואגליים ספציפיים מגיבים לאותות דלקתיים ברורים, ושומרים על איזון הומאוסטטי. שיבוש מעגל זה מוביל לדלקת בלתי מבוקרת, בעוד שהפעלתו מעודדת מצבים אנטי דלקתיים, ומציעה פוטנציאל טיפולי להפרעות חיסוניות שונות.
