מעגלים מוחיים המחברים מתח לחיידקי מעיים חושפים מסלולים חדשים לוויסות חיסוני

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת תָאחוקרים הראו שמעגלים עצביים רגישים ללחץ משנים את המיקרוביום של המעי על ידי השפעה ישירה על בלוטות התריסריון.

מיקרוביומים במעיים מעודדים עיכול תזונתי ומגנים מפני פתוגנים הנישאים במזון. עדויות מתגברות מצביעות על כך שמצבים פסיכולוגיים מווסתים חסינות באמצעות שינויים במיקרוביום המארח, מה שמצביע על קשר סיבתי בין הומאוסטזיס מיקרוביאלי במעיים ופעילות המוח. מחקרים פרה-קליניים ואנושיים שונים ציינו מצבים פסיכולוגיים הקשורים למיקרוביום שהשתנה.

אצל פרימטים לא אנושיים, מתח גורם להפחתה משמעותית של חיידקים מועילים המלווה ברגישות מוגברת לזיהומים אופורטוניסטיים. יתרה מכך, מתן פרוביוטיקה הוכח כמגביר סמנים פיזיולוגיים ורגשיים במודלים של חרדה מכרסמים. ההשפעות הללו של מצבי המוח על המיקרוביום של המעיים נובעות משינויים באינטראקציות רירית-חיידקית. עם זאת, האופן שבו מצבי מוח מווסתים את הפרשת הרירית כדי להשפיע על המיקרוביום עדיין לא ידוע.

מחקר: מעגלים עצביים רגישים ללחץ משנים את המיקרוביום של המעי דרך בלוטות התריסריון. קרדיט תמונה: Corona Borealis Studio / Shutterstock

המחקר והממצאים

במחקר הנוכחי, החוקרים חקרו את המסלולים הנוירונים המאפשרים למוח להשפיע על מערכת הרירית-מיקרוביום. ראשית, הם חקרו את השפעת עצב הוואגוס והקשר שלו לבלוטות ברונר (BGs), מבנה אקסוקריני המוגבל לתת-רירית התריסריון. לשם כך, הם יצרו עכברים Glp1r(GCamp6) עם ביטוי ספציפי לתא של GCamp6 בתאי BG והשתילו להם חלון זכוכית בטני להדמיה תוך-חיונית של פעילות סידן.

Cholecystokinin (CCK) שימש כדי לעורר את BG דרך עצב הוואגוס. החוקרים מצאו כי מתן CCK הוביל לחוליות סידן חזקות ב-BG, מה שגרם להפרשת ריר מתאי BG. לאחר מכן, זה חזר על עצמו בעכברים עם דנרבציה נרתיקית חושית ספציפית למעי או וגוטומיה תת-דיאפרגמטית (VGx). הפסקות אלו בהעברה נרתיקית ביטלו את תגובות BG ל-CCK. יתרה מכך, לאחר שבע זריקות CCK יומיות, הייתה ריבוי בולט של לקטובצילוס מינים בתרבויות מרקמות המעי הגס והדק.

חשוב לציין, כריתת BG ביטלה את ה-CCK הזה לקטובצילוס שִׂגשׂוּג; דנרבציה נרתיקית חושית גם ביטלה אותו. יתרה מכך, הצוות אישר כי ההשפעה הנרתיקית על הפרשת הריר הייתה ספציפית ל-BGs ולא הייתה מעורבת בתאי רירית אפיתל. לאחר מכן, הם ביצעו רצף גרעיני בודד של תעתיקי חומצה ריבונוקלאית (RNA) מרקמת התריסריון הפרוקסימלית. הם גילו שתאים המבטאים Muc6 היו סוג התאים היחיד שהביע ביחד את הקולטן המוסקריני M3 (Chrm3).

מתן של דאריפנאצין (חוסם קולטן מוסקריני M3) ביטל את הפעלת BG הנגרמת על ידי CCK והפחית לקטובצילוס רמות. בנוסף, החוקרים מצאו שבעקבות מתן CCK, הפעלת הגרעין המוטורי הגבי של הוואגוס (DMV) קדמה לעליות באותות סידן BG. יתר על כן, אבלציה סלקטיבית של נוירוני DMV ביטלה את הפעלת BG הנגרמת על ידי CCK, הפרשת רירית ו לקטובצילוס צְמִיחָה.

לאחר מכן, החוקרים בדקו האם אבלציה של BG יכולה לגרום למחסום מעיים ולחוסר תפקוד אימונולוגי. הם יצרו עכברים מוטנטים משולשים המבטאים את הקולטן של רעלן דיפתריה (DTx) (DTR) רק בתאי BG. הזרקת DTx לתת-רירית התריסריון של עכברים אלה חיקה את ההשפעות של כריתת BG כירורגית של עכברים מסוג פרא. בעוד ששתי הגישות (אבלציה כירורגית וספציפית לתא) הפחיתו משמעותית את משקל הגוף, הן גם גרמו להעדפה גבוהה יותר לכדורי מזון שומניים עשירים בסיבים.

תגובתיות Fos, הביטוי וההפעלה של חלבון Fos, שהוא סמן של פעילות עצבית במוח, עלתה בצורה ניכרת בגרעיני הצליאק (CG) של עכברי BG כריתה ו-BG-Dtx; חוץ מזה, לעכברים היו נפיחות קיבה חמורה והתכווצות הטחול. עם זאת, צליאקטומיות הפכו את הפנוטיפים של הטחול והקיבה בעכברי BG-Dtx. החוקרים בדקו גם את הרגישות של עכברי BG-DTx לזיהום במערכת העיכול. עכברים אלו נדבקו ב Escherichia coli זן EcAZ-2, שהגדיל את ספירת ה-EcAZ-2 בהפרשות שלהם.

יתר על כן, הדבקת עכברי BG-DTx עם Staphylococcus xylosus גרם לתמותה גבוהה. לעומת זאת, עכברי ביקורת BG-מלוחים שרדו S. xylosus הַדבָּקָה. יתרה מכך, חדירות המעי הייתה גבוהה יותר בעכברים שנכרתו BG ו-BG-DTx, ולאחר התיישבות מעיים, רמות גבוהות של S. xylosus התגלו בדמם. לעומת זאת, S. xylosus לא זוהה בעכברי ביקורת. לאחר מכן, הצוות חקר האם מתן מוצין או פרוביוטיקה יכולים לשפר את הסימפטומים של אבלציה של BG.

ככאלה, עכברי BG-DTx ו-BG-מי מלח עברו עירוי של צריף של קוקטייל פרוביוטי בן 12 זנים (של ביפידובקטריה ו לקטובצילים) או פתרונות ניטרליים. מתן פרוביוטיקה הפך את הפרעות הסימפתטיות, הלימפואידיות והטחוליות של אבלציה של BG וגם החזיר את משקל הגוף של עכברי BG-DTx. יש לציין שזה הפחית את התמותה לאחר מכן S. xylosus זיהום ונמנע E. coli שִׂגשׂוּג. למתן מוצין היו השפעות דומות על פרוביוטיקה, שיחזרו את מחסום המעי ו לקטובצילוס רמות.

לאחר מכן, החוקרים בחנו את אזורי המוח המווסתים את הסיבים הפאראסימפטיים הנרתיקים המעצבבים את ה-BG.

הם גילו שאזור מוחי המעורב בוויסות רגשי, הגרעין המרכזי של האמיגדלה (CeA), היה מחובר ל-BG דרך המסלולים הנרתיקים אך לא הסימפטיים או בעמוד השדרה. לבסוף, הם חקרו האם מעגלי CeA-DMV-BG מתווכים את השפעות הלחץ. לשם כך, הרכבים נוירונים תועדו לראשונה ב-CeA של עכברים שנחשפו לגורמי איפוק חריפים או כרוניים. מתח ריסון כרוני גרם לעיכוב נרחב של פעילות עצבית ב-CeA. השפעה זו הייתה פחות בולטת עם מתח חריף.

יתר על כן, מתח כרוני מופחת לקטובצילוס ספירות, והעיכוב הכימוגנטי של CeA שיחזר אפקט זה בעכברים שאינם לחוצים. לעומת זאת, גירוי כימוגנטי של CeA גרם לחזק לקטובצילוס גידול בעכברים בלחץ כרוני. חוץ מזה, עיכוב CeA וחשיפה למתח שיחזרו יחד פנוטיפים של קשרי נגעי BG. לפיכך, עכברים לחוצים היו רגישים יותר לזיהומי מעיים והפגינו חדירות מוגברת של המעיים ושינויים בפרופיל החיסוני.

יש לציין, גירוי כימוגנטי של CeA מנע זיהומים, שיקם את מורפולוגיה של הטחול, הפחית את חדירות המעיים והחלים את רמות לקטובצילוס. יתר על כן, הפעלה כימוגנטית של DMV העתיקה את ההשפעות הללו.

מסקנות

יחד, המחקר זיהה מעגל נוירובלוטתי רגיש ללחץ המקשר בין מצבי מוח לשינויים במיקרוביום במעיים. מעגלי מוח הקשורים לרגשות מווסתים את ה-BG דרך עצב הוואגוס, והפרשות הריריות מ-BG מעודדות צמיחה של חיידקים, במיוחד לקטובצילים. החוקרים טוענים כי הפרשת מוצין מ-BGs משמשת מצע מכריע עבור לקטובצילוס צמיחה, ומתח זה מעכב את הפרשת הריר. כתוצאה מכך, צמיחת חיידקים מדוכאת, מה שמוביל להפרעות ברקמת הלימפה, חדירות מוגברת של המעיים, וגוון יתר סימפטי. מעניין לציין כי מתן פרוביוטיקה מקל על תופעות לוואי אלו.