מסלולים גנטיים מסבירים מדוע אנשים מסוימים גוברים ואחרים נשארים קצרים

מגמדות לצמיחת יתר, מדענים מגלים את התוכנית הגנטית המורכבת שקובעת כמה גבוה – או קצר – הופכים להיות.

סקירה: הבסיס הגנטי של הגובה האנושי. קרדיט תמונה: xixinxing / shutterstock

מאמר ביקורת שפורסם בכתב העת הטבע סוקר גנטיקה מספק סקירה מעמיקה של גורמים גנטיים נדירים ושכיחים התורמים לגובה האדם.

רֶקַע

גובה אנושי הוא תכונה פוליגנית הנשלטת על ידי ההשפעה המשולבת של מספר גנים, כל אחד מהם תורם לפנוטיפ הכולל. בדומה לתכונות פוליגניות אחרות, כמו צבע עור, גובה יכול להיות מושפע גם מגורמים סביבתיים, כמו תזונה, מצב בריאות הילדות ואורח החיים הכללי.

עדויות אחרונות ממחקרים תאומים מגלים כי איפור גנטי תורם עד 90% לגובהו של האדם, אם כי מחקרי אסוציאציה רחבי הגנום (GWAS) מצביעים על גרסאות משותפות מסבירים ~ 80% מהמורשת. בהפרעות מונוגניות הנגרמות כתוצאה ממוטציות בגן יחיד, הגובה יכול להיות מושפע קשות מווריאנטים בגנים בודדים, ולעתים קרובות לגרום לשינויים קשים במעמד ביחס לממוצעי האוכלוסייה.

כל אינדוקציה או הפחתה בגובה האנושי בהשוואה לממוצעי אוכלוסייה קשורים לסיכון שונה לסרטן ומחלות קרדיומטבוליות. אנשים גבוהים יותר מממוצע האוכלוסייה נמצאו כמי שיש סיכון מוגבר לסרטן; ואילו, לאנשים קצרים יותר יש סיכון מוגבר למחלות לב כליליות וסוכרת.

תצפיות אלה מדגישות את החשיבות של פענוח הארכיטקטורה הגנטית של הגובה האנושי בהבנת הרלוונטיות הקלינית שלה. מאמר סקירה זה נועד לסכם את התורמים הגנטיים לגובה האנושי המעורב על ידי מחקרים מונוגניים ופוליגניים כאחד.

מצבים מונוגניים הקשורים לגובה האנושי

שינוי צמיחה מאופיין כתכונה קלינית בהפרעות מונוגניות מרובות. שינוי צמיחה כזה נגרם לרוב על ידי גרסאות פתוגניות בגנים הקשורים לוויסות הצמיחה האורך.

מצבים תסמונתיים (הכוללים תכונות קליניות נוספות מעבר להבדלים בגובה) הגורמים לקומה קצרה (המכונה גמדות רפואית כאשר גובה המבוגר הוא <147 ס"מ) כוללים דיספלזיה שלד, המאופיינת בחריגות של היווצרות, צמיחה או תחזוקה של השלד האנושי. מרבית הגרסאות הגנטיות הקשורות לדיספלזיה שלד מפעילות את ההשפעות העיקריות שלהן על ידי ויסות השגשוג או ההיפרטרופיה של כונדרוציטים של צלחת צמיחה (PHYSIS) (תאים האחראים על היווצרות סחוס).

לדוגמה, גרסה רווח של פונקציה חוזרת בגן FGFR3 (P.Gly380ARG) גורמת לאכונדרופלזיה, הדיספלזיה השלדנית הנפוצה ביותר. גרסאות בגנים המקודדים רכיבים נפוצים של מסלול איתות הורמון הגדילה (למשל, מוטציות GHR בתסמונת לרון) זוהו כתורמות לקומה קצרה מונוגנית. הורמון גדילה מפעיל קולטן הורמון גדילה, מה שמוביל בתורו לסינתזה של גורמי גדילה דמויי אינסולין (IGF) וחלבוני אביזרים. בצלחת הגידול, IGFs משמשים כגורמים אנדוקריניים להפעלת מסלולי הפריון.

גרסאות פתוגניות במספר מסלולי איתות הקשורים להומאוסטזיס של צלחת גדילת השלד, כולל טרנספורמציה של גורם גדילה- β (TGFβ)-חלבון מורפומטרי עצום (BMP), פרוזדורים נטרוריאורטיים קולטן 2 (NPR2), ונתיב של תורמים קצרים (PTH1R).

גמדי קדמוני הוא קבוצה של הפרעות גנטיות המאופיינות במעצר צמיחה קשה שמתחיל לפני הלידה ונמשך לאורך החיים. גרסאות אובדן פונקציה בגנים כמו PCNT (קידוד pericentrin), CEP152 ו- ORC1 משבשים את תפקוד הצנטרוזום או שכפול ה- DNA, מה שמוביל לתת-סוג המכונה גמד ראשוני אוסטאודיספלסטי מיקרו-סצ'פלי.

גורמים גנטיים לקומה גבוהה

בנוגע לסיבות גנטיות לקומה גבוהה וצמיחת יתר, עדויות קיימות מדגישות את התפקידים של חלבוני מטריצה ​​חוץ תאית ומולקולות איתות קשורות בהומאוסטזיס צמיחה. תסמונת מרפן, הנגרמת על ידי מוטציות FBN1, מאופיינת בקומה גבוהה, רפיון מפרקים וסיבוכים לב וכלי דם. מחסור בפיברלין 1 כתוצאה ממוטציות בגן FBN1 יכול להוביל להיווצרות פגיעה של פריצ'ונדריום (רקמת חיבור המכסה סחוס), מה שבתורו יכול לגרום להתארכות העצם.

תסמונת סימפסון-גולאבי-באמל היא הפרעת צמיחת יתר הקשורה ל- X המאופיינת בקומה גבוהה. גרסאות אובדן פונקציה בגנים GPC3 ו- GPC4 המקודדים חלבונים Glypican 3 ו- Glypican 4, בהתאמה, זוהו כגורמים סיבתיים. Glypican 3 ו- Glypican 4 נקשרים לקרום הפלזמה ומווסתים את מסלולי האיתות Wnt, BMP ו- FGF הקשורים לצמיחת העצם.

תורמים פוליגניים לגובה האנושי

גובה אנושי הוא תכונה מורשת מאוד, ו- GWAS זיהו 12,111 גרסאות נפוצות, בעיקר באוכלוסיות האירופיות, המסבירות ~ 50% מהמורשת. בדיקות נטל נדירות נדירות, כמו אלה שניתחו בדפדפן הג'נבאס הקשור בבריטניה, זיהו 78 גנים (כולל 18 גנים לצמיחת השלד המונוגנית) בהם גרסאות אובדן פונקציה מצטברות מקשרים באופן משמעותי לגובה. ניתן להסביר את מרבית המורשת הנותרת על ידי גרסאות נדירות פוליגניות או גורמים בירושה אחרים, כאשר רק כמות קטנה של תורשתה אחראית על ידי גרסאות מונוגניות נדירות מאוד.

מחקרי רצף של גנום שלם אחרונים זיהו גרסאות נדירות שאינן מקודדות במיקומים מרובים המשפיעים על הגובה. מחקרי מיקרו-מערך שנועדו לגנוטיפ של גרסאות בתדר נמוך בכל אקסום זיהו גרסאות מיסנס או אובדן פונקציה נדירות הקשורות לגובה, כולל מספר גנים העומדים בבסיס הפרעות מונוגניות (למשל, Acan, IHH, PTH1R, COL2A1).

מסלולי רגולציה בגובה והשפעות דו כיווניות

זוהו מספר מסלולים שיש להם אסוציאציות עם גובה מוגבר וירידה בגובה, תלוי בפונקציות שהשתנו של החלבונים הנגועים. לדוגמה, גרסאות DNMT3A של אובדן פונקציה גורמות לתסמונת צמיחת יתר של צמיחת חום-חום-ראמן, ואילו גרסאות רווח של תפקוד באותו גן מובילות לגמדים מיקרוצפליים. רגולטורים אפיגנטיים, כגון יחידות תת -יחידות מדכאות של Polycomb (PRC2) (EED, SUZ12, EZH2) ועל ההיסטון מתילטרנספרז NSD1, גם הם משפיעים על קומתו הדו כיוונית. Trimethylation H3K27 בתיווך PRC2 מדכא את התפשטות הכונדרוציטים, ואילו מתילציה של ה- NSD1 בתסמונת הסוטוס משבשת את מתילציה H3K36, מה שמוביל לאי-הסדרת צלחות צמיחה וצמיחת יתר באמצעות שינויים ב- WNT/β-Catenin ו- TGF-ß.

ההפעלה של מסלול איתות FGFR3 – MAPK – סטט נמצא כי מעכב את התפשטות הכונדרוציטים וסינתזת המטריצה ​​החוץ תאית בצלחת הגידול, מה שמוביל להפחתת צמיחת העצם האנדוכונדרלית. לעומת זאת, הכריכה של פפטיד natriuretic מסוג C (CNP) לקולטן NPR2 שלו מובילה לעיכוב מסלול האיתות MAPK. יחסי הגומלין בין מסלולי ה- FGFR3, CNP ו- NPR2 נמצאו מגדילים או מורידים את הפעילות של מסלול MAPK, ובכך משפיעים על התפשטות או בידול של כונדרוציטים.

השלכות טיפוליות

הסקירה מדגישה טיפולים מתעוררים, כמו Vosoritide (אנלוגי CNP), המשחזר את פונקציית צלחת הצמיחה באכונדרופלזיה על ידי כנגד איתות FGFR3 פעיל יתר.

מַסְקָנָה

מאמר סקירה זה מספק ארכיטקטורה גנטית מפורטת בגובה האדם ומתאר כי גנים המעורבים על ידי מחקרים מונוגניים ופוליגניים מתכנסים על מסלולי התפתחות או סלולריים נפוצים. המחברים מדגישים את הצורך בהגדלת המגוון במחקרים גנטיים, תוך שילוב אוכלוסיות ילידיות תחת עקרונות הוגנים/טיפול, כדי לזהות גרסאות ספציפיות לאבות ולשפר את ההון במחקר הגנומי.