צוות חוקרים בראשותו של ד"ר קים ו. נרי, מנהל המרכז לחקר RNA במכון למדע בסיסי (IBS), חשף מנגנון סלולרי מפתח המשפיע על תפקודם של חיסוני mRNA וטיפול רפואי. המחקר שלהם, שפורסם לאחרונה ב- Science, מספק את ההבנה המקיפה הראשונה של אופן העברת החיסונים, מעובדים ומושפעים בתאים-פריצת דרך שיכולה לסלול את הדרך לחיסונים יעילים יותר וטיפולים מבוססי RNA.
RNA של Messenger (mRNA) הוא התוכנית הגנטית המספרת לתאים כיצד לייצר חלבונים. זה ממלא תפקיד חיוני בחיסוני mRNA, כמו אלה המשמשים ל- COVID-19, והוא גם כלי מבטיח לטיפול במחלות כמו סרטן והפרעות גנטיות. כאשר mRNA זרים, כמו אלה בחיסונים ל- mRNA נכנסים לתאים, עליה להתחמק ממנגנוני ההגנה הטבעיים של הגוף כדי להיות יעילים. עם זאת, המנגנונים המפורטים שבאמצעותם מוסדרים mRNA בתוך תאים נותרו ברובם לא ידועים.
צוות המחקר השתמש בסינון נוקאאוט מבוסס CRISPR כדי לזהות את הגורמים הסלולריים המעורבים במתן mRNA לתאים. גישה זו, תוך שימוש בספריית CRISPR שממוקדת ל -19,114 גנים, חשפה שלושה גורמים עיקריים המאפשרים את ספיגת הסלולר או המעקב של mRNAs אקסוגניים.
ראשית, הצוות גילה כי ההפרן סולפט (HSPG), גליקופרוטאין גופרי על פני התא, ממלא תפקיד מכריע במשיכת LNPs והקלה על כניסת mRNA לתא.
שנית, הם זיהו את V-ATPase, משאבת פרוטון באנדוזום, המחמצת את שלפוחית הניתוח וגורמת ל- LNPs להיות טעונים באופן חיובי, מה שמאפשר להם לשבש באופן זמני את הממברנה האנדוזומלית ולשחרר את ה- mRNA לציטופלזמה להתבטא.
– לבסוף, המחקר חשף את תפקידו של TRIM25, חלבון המעורב במנגנון ההגנה הסלולרי. TRIM25 נקשר ומעורר את השפלה המהירה של mRNAs אקסוגניים, ומונע את תפקודם.
אז איך חיסוני ה- mRNA מתחמקים מההגנה הסלולרית הזו? ממצא מרכזי במחקר היה שמולקולות mRNA המכילות שינוי מיוחד בשם N1-methylpseudouridine (M1ψ)-שזכתה בפרס נובל 2023 לפיזיולוגיה או לרפואה-ניתן להתחמק מגילוי Trim25. שינוי זה מונע מחיבור TRIM25 ל- mRNA, ומשפר את היציבות והיעילות של חיסוני mRNA. תגלית זו לא רק מסבירה כיצד חיסוני mRNA מתחמקים מנגנוני מעקב סלולריים, אלא גם מדגישים את חשיבות שינוי זה בשיפור הפוטנציאל הטיפולי של טיפולים מבוססי mRNA.
בנוסף, המחקר הדגיש את התפקיד הקריטי של יוני הפרוטון בתהליך זה. כאשר ה- LNPs קרע את הממברנה האנדוזומלית, יוני הפרוטון משתחררים לציטופלזמה, המפעילה TRIM25. יוני פרוטון אלה פועלים כאות המתריע על התא על ה- RNA הזר הפולש, אשר בתורו מעורר תגובה הגנה. זהו המחקר הראשון שהוכיח כי יוני פרוטון משמשים מולקולות איתות חיסוניות, ומספקות תובנות חדשות כיצד תאים מגנים על עצמם מפני RNA זרים.
ד"ר קים ו. נרי הדגיש את החשיבות של הבנת תהליכים אלה, וקבעו ","ההבנה כיצד תאים מגיבים לחיסונים ל- mRNA היא המפתח לשיפור הטיפול ב- mRNA. כדי לפתח טיפולי RNA יעילים, עלינו למצוא דרכים לעקוף את מנגנוני ההגנה הסלולריים ולרתום את המערכת האנדוזומלית ביעילות."
מחקר זה, שפורסם ב- Science ב- 3 באפריל, לא רק סולל את הדרך למסירת חיסונים יעילה יותר ב- mRNA, אלא גם מציע מסגרת לפיתוח עתידי של טיפולים מבוססי RNA. הממצאים מדגישים את החשיבות הקריטית של התערבות מוקדמת ומספקים כיוונים חדשים לפיתוח טיפולים יעילים יותר למגוון מחלות.
