תאי סרטן ידועים כי הם מעדיפים גליקוליזה אירובית לייצור אנרגיה, תופעה המכונה אפקט ורבורג. שינוי מטבולי זה חיוני לצמיחת גידולים, אספקת אנרגיה, מטבוליטים ושמירה על איזון redox. קומפלקס הפירובט דהידרוגנז (PDC) ממלא תפקיד מרכזי בקישור גליקוליזה למחזור החומצה הטריקארבוקסילית (TCA), אך המנגנונים המווסתים את פעילות ה- PDC-במיוחד באמצעות שינוי שלאחר התרגום כמו אצטילציה-התנהלו בצורה לא טובה. בעוד שמחקרים קודמים התמקדו בזרחן של פירובט דהידרוגנז (PDH), התעלמו ברובם אצטילציה, מה שהפך אותו לאזור קריטי להמשך הבדיקה.
במחקר (doi: 10.1093/procel/pwae052) שפורסם ב- 23 בספטמבר 2024, ב חלבון ותאחוקרים מאוניברסיטת המדע והטכנולוגיה של סין חשפו מנגנון רגולטורי חדש שבאמצעותו אצטילציה של Pyruvate dehydrogenase מורכב X (PDHX) מאיצה את התקדמות הקרצינומה הפטוצלולרית (HCC). מחקר זה מציע תובנות טריות כיצד שינויים מטבוליים דלקים את צמיחת הסרטן, וחושפת תפקיד לא מוערך בעבר של אצטילציה במודולציה של פעילות PDC והשפעתו על חילוף החומרים של סרטן הכבד.
המחקר מדגים כי PDHX, מרכיב מרכזי ב- PDC, עובר אצטילציה ב- Lysine 488 על ידי האצטילטרנספרז P300. שינוי זה פוגע באינטראקציה בין PDHX לדיאדרוליפויל טרנסצילאז (DLAT), משבש את הרכבת הליבה של PDC והפחתת פעילותו. כתוצאה מכך, חילוף החומרים הגלוקוזה מועבר לכיוון גליקוליזה אירובית, מה שמגביר את ייצור הלקטט. רמות הלקטט המוגברות גורמות אז לקטילציה של היסטון, במיוחד ב- H3K56, מה שמפעיל ביטוי אונקוגני המניע את צמיחת הגידול.
באופן משמעותי, החוקרים מצאו כי אצטילציה של PDHX מווסתת ברקמות HCC ומתואמת עם פרוגנוזה קלינית לקויה. עיכוב אצטילציה של PDHX או שחזור פעילות PDC מדכא ביעילות את צמיחת הגידול. לדוגמה, טיפול ב- Dichloroacetate (DCA), מעכב PDH kinase (PDK) המשחזר את תפקוד ה- PDC, גידולים תלויים משמעותית בגליקוליזה המציגים רמות אצטילציה גבוהות של PDHX. ממצאים אלה מראים כי אצטילציה של PDHX יכולה לשמש כסמן ביולוגי אבחוני עבור HCC ולהציע יעד טיפולי פוטנציאלי להתערבות.
ד"ר Huafeng Zhang, מחבר בכיר של המחקר, הדגיש את חשיבות הגילוי שלהם: המחקר שלנו חושף היבט חדש לחלוטין של חילוף החומרים בסרטן, בו אצטילציה של PDHX ממלאת תפקיד מכריע בשיבוש פעילות ה- PDC והנהלת התקדמות הגידול. ממצא זה לא רק מרחיב את ההבנה שלנו בביולוגיה של סרטן הכבד, אלא גם נפתח מסלולים חדשים ומבטיחים להתפתחות טיפולית ממוקדת.
ההשלכות של מחקר זה מרחיקות לכת על אבחון וטיפול בסרטן הכבד. PDHX LYS 488 אצטילציה עשויה לשמש כסמן ביולוגי חשוב לחיזוי התקדמות הגידול והערכת הפרוגנוזה של המטופלים. מיקוד לאצטילציה של PDHX או השפעותיו המטבוליות במורד הזרם, כמו ביטוי גנים מונע לקטט, עשוי להציע דרכים חדשות להתערבות טיפולית. מחקר עתידי יכול להתמקד בפיתוח מעכבים שמכוונים ל- P300 Acetyltransferase או לחקור את הפוטנציאל של תרופות קיימות כמו DCA להחזרת פעילות PDC בתאי סרטן. גישות אלה עלולות להוביל לאסטרטגיות טיפול יעילות ומותאמות אישית יותר לחולי סרטן הכבד.
