על ידי ניתוח המגוון הגנטי של טפיל המלריה האנושי הקטלני ביותר – Plasmodium falciparum – חוקרים במכון הביואינפורמטיקה האירופי של EMBL (EMBL-EBI) זיהו מנגנון של גנטיקה של 'העתק-הדבק' שמגביר את המגוון הגנטי של הטפיל בטווחי זמן מואצים. זה עוזר לפתור תעלומה ארוכת שנים לגבי הסיבה שהטפיל מציג נקודות חמות של מגוון גנטי בנוף גנטי בלתי ראוי לציון.
המלריה מועברת לרוב דרך עקיצות של נקבה אנופלס יתושים שנדבקו בהם P. falciparum. דו"ח המלריה העולמי האחרון קובע כי בשנת 2022, היו כ-249 מיליון מקרי מלריה ולמעלה מ-600,000 מקרי מוות ממלריה ברחבי העולם. 94% ממקרי המלריה ו-95% ממקרי המוות ממלריה נמצאים באפריקה, כאשר תינוקות, נשים בהריון, מטיילים ואנשים עם HIV/איידס נמצאים בסיכון גבוה יותר.
המחקר החדש, שפורסם בכתב העת PLOS ביולוגיהמספק תובנות מפתח על ההיסטוריה האבולוציונית של P. falciparum באמצעות ניתוח של שני גנים המקודדים לחלבוני שטח קריטיים להתחמקות חיסונית. הגנים המדוברים הם DBLMSP ו-DBLMSP2.
ממצאים אלה מעמיקים את ההבנה שלנו לגבי האופן שבו טפיל המלריה התפתח ויכולים לסייע בהסברה של גישות חדשות לפיתוח חיסונים, ומציעים תקווה לשיטות מניעה יעילות יותר נגד מחלה שממשיכה להשפיע על מיליונים ברחבי העולם.
העתק-הדבק גנטיקה
בדרך כלל, רצף הגן של אדם עובר בתורשה מהוריו, אך בנסיבות מסוימות, ניתן להעתיק חלק מרצף גנים בין גנים שונים על אותה מולקולת DNA – זה ידוע כהמרה של גנים לא אללים. תהליך זה נקשר לאבולוציה של משפחות גנים חשובות, כולל אלו המעורבות בתפקוד מערכת החיסון האנושית.
אחת התגליות המרכזיות של מחקר זה היא שהמרת גנים מתרחשת בין ה P. falciparum גנים DBLMSP ו-DBLMSP2 ומביאים למגוון גנטי מוגבר בתוך חלבוני פני השטח של הטפיל. מכיוון שחלבונים אלה נחשפים למערכת החיסונית שלנו ומקיימים איתה אינטראקציה, הם מהווים יעדי חיסון פוטנציאליים, והבנה מלאה יותר של המגוון הגנטי שלהם עשויה להיות בעלת ערך רב לתכנון חיסונים.
גילוי הגנטיקה של 'העתק-הדבק' בתוך ה-DNA של המלריה חושף את ההשפעה של מנגנון אבולוציוני לא מוערך. כאן אנו מראים שהמרת גנים הייתה אסטרטגיה חשובה פוטנציאלית מאחורי יכולתה של מלריה להסתגל ולשגשג בבני אדם, כולל אולי להתחמק ממערכת החיסון האנושית. הבנת הגמישות הגנטית הזו מציעה פרספקטיבות חדשות על התמדתה של המלריה במארח האנושי והסתגלותה למארח האדם."
בריס לצ'ר, חוקר פוסט-דוקטורט במעבדה לביולוגיה ומידול התא (LBMC, צרפת) ולשעבר דוקטורנט ב-EMBL-EBI
מיפוי מגוון גנטי נסתר בטפילי מלריה
כל חלבון בעל אינטראקציה חיסונית הוא בפוטנציה יעד חיסון, אבל ידע על המגוון הגנטי העולמי הוא דרישה חשובה לפיתוח חיסונים. לדוגמה, חיסוני שפעת ו-SARS-CoV-2 מפותחים על סמך הידע כיצד התפתח הגנום שלהם. עם זאת, הנקודות החמות מאוד של המגוון הגנטי באזור P. falciparum הגנים של DBLMSP ו-DBLMSP2 כל כך קיצוניים, עד שהאלגוריתמים הנוכחיים למיפוי וריאנטים גנטיים לא הצליחו ללכוד אותם, מה שהותיר את החוקרים לא מודעים לחלק גדול מהשונות בגנים אלה.
להתייחס לזה, החוקרים פיתחו תוכנת ביואינפורמטיקה חדשה המשתמשת בגרפים של גנום וניתחו מדגם רחב של טפילים מ-29 מדינות. גישה חדשה זו חשפה מגוון רחב של וריאנטים שהוסתרו בעבר, ובאמצעותם הם הצליחו להוכיח כי התרחשו אירועי המרת גנים מרובים. גרסאות חדשות אלו, הזמינות להורדה מהאתר המקושר למחקר, מספקות משאב רב ערך לקהילת מחקר המלריה.
"גרפי ג'נום הם שיטה ביואינפורמטיקה נהדרת לעזור לנו לפענח את הנופים הגנטיים המורכבים הנובעים ממשחק הגומלין בין פתוגנים למארחים אנושיים", אמרה סורינה מאצ'יאקה, מחברת שותפה וסטודנטית לדוקטורט לשעבר בקבוצת Iqbal ומדען נתונים ב-Genomics ב-Genomics England. "הם מאפשרים לנו לקחת בחשבון ספקטרום רחב יותר של מגוון גנטי ולהשיג תובנות חדשות לגבי האופן שבו פתוגנים אוהבים P. falciparum להתפתח ולהתחמק מההגנה החיסונית שלנו".
מהם גרפי גנום?
הגישה המסורתית בגנומיקה היא להגדיר גנום ייחוס אחד ולתאר כל גנום אחר כסט של הבדלים קטנים מהתייחסות זו. זה לא עובד טוב כאשר הגנומים שונים מדי. גרפי גנום לוקחים אוכלוסיה של גנומים ובונים התייחסות של אנסמבל שמודעת לכל השונות הגנטית במין.
"מחקר זה מספק מפה מקיפה של המגוון הגנטי של שני הגנים המרתקים הללו P. falciparum," אמר זאמין איקבאל, ראש קבוצה ב-EMBL-EBI ופרופסור לגנומיקה אלגוריתמית ומיקרוביאלית באוניברסיטת באת'. "ניסינו להבין את הדפוסים החריגים בגנים האלה כבר כמעט עשור, וההשערה הטובה ביותר שלנו הייתה שה"גרסאות" השונות באמת של הגן נשמרו על ידי ברירה טבעית, מסיבות לא ידועות. הראינו כאן שלמעשה, מנגנון ההעתקה הזה – המרת גנים – יצר שוב ושוב את ה"גרסאות" השונות והחריגות הללו של הגן. נתונים אלה לא רק משפרים את התפיסה שלנו בביולוגיה של המלריה, אלא גם יהיו בעלי ערך לחוקרים ברחבי העולם החוקרים את הגנים הללו ואת האינטראקציה שלהם עם מערכת החיסון שלנו".
