מנגנון גולגי משנה, ממיין ואורז חלבונים שיישלחו ליעדיהם הסופיים, בין אם זה בתוך התא או מחוצה לו.
זוהי תפקוד ליבה, אך מעט נחקר במסגרת האימונולוגיה של סרטן, במיוחד בהשוואה לאברונים אחרים כמו המיטוכונדריה או הרשת האנדופלזמית.
"אז היינו מעוניינים להסתכל קצת יותר על מנגנון גולגי. ברור שזה אברון חשוב. איך משנים אותו או מה תפקידו בתאי T במונחים של מאבק בסרטן?" אמר נתנאל אוברהולצר, MD/Ph.D. סטודנט שעבד במעבדתו של שיחאר מהרוטרה, Ph.D., מנהיג שותף של התכנית לחקר ביולוגיה ואימונולוגיה של הסרטן במרכז הסרטן MUSC Hollings ומנהל מדעי של המרכז לטיפול תלולרי במכללת MUSC לרפואה.
כפי שמתברר, לתפקוד הבריא של מנגנון גולגי יש הרבה קשר לאופן שבו תאי T מתפקדים בהריגת תאים סרטניים. ההבנה כיצד ציר איתות מפחית את הלחץ של גולגי, ומאפשר לו לפעול כראוי, מצביעה על יעד טיפולי חדש אפשרי עבור חוקרים לשאוף לחיזוק תאי T. לא רק זה, אלא שהמחקר של אוברהולצר מראה כיצד ניתן להשתמש ב-Golgi כסמן ביולוגי לבחירת תאי ה-T החזקים ביותר עבור אימונותרפיה.
אוברהולצר, כמחבר ראשון, ומהרוטרה, כסופרת בכירה, יחד עם צוות של מדעני הולינגס פרסמו את המחקר החודש ב-Science Advances.
תאי T, חלק ממערכת החיסון, יכולים להרוג תאים סרטניים. תאי CAR-T הם תאי T אשר שונו במעבדה כדי להכיל חלבונים על פני השטח של תאי הסרטן של אדם. תאי CAR-T מותאמים אישית לכל מטופל.
גם תאי T וגם תאי CAR-T יכולים להיות "מותשים" במיקרו-סביבת הגידול העוינת. המעבדה של Mehrotra בוחנת דרכים להגביר את התאים הללו כך שיוכלו להילחם בסרטן במשך זמן רב יותר.
כל המיקרו-סביבה של הגידול תורמת לגידול עצמו, אבל לא לתאים האחרים שמנסים להיכנס לשם".
שיכר מהרוטרה, Ph.D., מנהיג שותף של התוכנית לחקר ביולוגיה ואימונולוגיה של סרטן במרכז הסרטן MUSC Hollings
בדיוק כמו אנשים, תאים נתונים כל הזמן ללחץ – מתח מתגובות ביוכימיות שהפכו לא מאוזנות ולחץ מכני מתנועה. לחץ חולף יכול להיות טוב. לחץ על השרירים שלך באמצעות פעילות גופנית מחזק אותם, ולחץ חולף על התאים יכול לגרום להם לתגובה שבסופו של דבר מחזקת אותם.
"אבל אם הלחץ הזה נשאר שם, מה שהוא עושה במיקרו-סביבת הגידול, התאים פשוט נמצאים בלחץ מתמשך, וזה יוביל לפנוטיפ ולמוות שונים מאוד", אמר מהרוטרה.
עם זאת, החוקרים גילו שטיפול במנגנון גולגי במימן גופרתי יצר תאי T שיכולים לסבול יותר מתח.
"מימן גופרתי הוא מולקולת איתות גזית הקיימת כמעט בכל סוגי תאי היונקים. בדרך כלל, זה תוצר לוואי של תהליכים תאיים שונים, אבל למעשה הוכח שיש לה גם תפקידי איתות חשובים באמת", אמר אוברהולצר.
"הוא יכול לשנות חלבונים באמצעות תהליך שנקרא sulfhydration, שבו הוא משנה שאריות ציסטאין ויכול לשנות את פעילותם".
בפרויקט זה, אוברהולצר מצא שתהליך הגופרית הזה, בשינוי חלבון בשם Prdx4 בתוך מנגנון גולגי, מעניק הגנה בסביבה חמצונית.
"כאשר יש לך את גורמי הלחץ שהמיקרו-סביבת הגידול מעבירה על תאי T, אתה מקבל שיבוש, או פיצול, של מנגנון גולגי שבו הוא בעצם לא מסוגל לעשות את העבודה שלו. מימן גופרתי מגן מפני ההפרעה הזו", אמר אוברהולצר .
התבוננות באפקט המגן הזה הוביל את החוקרים להסתכל מקרוב יותר על מנגנון גולגי בפני עצמו.
"בעיקרון, אם אתה רק משתמש במנגנון גולגי כסמן פשוט, אם בתאי T יש הרבה גולגי לעומת פחות, אלה שיש להם יותר גולגי חזקים הרבה יותר בהריגת תאי גידול ובשליטה בגידולים," הסביר אוברהולצר.
באמצעות טכנולוגיית מיון תאים ב-Flow Cytometry & Cell Sorting Shared Resource בהולינגס, מיינו החוקרים תאי T לפי כמות ה-Golgi שהם מכילים. 30% העליונים סומנו Golgi-hi ו-30% התחתונים סומנו Golgi-lo.
"בעצם, לכל התאים שמבטאים גולגי גבוה יש פנוטיפ שונה מאוד. הם פחות מותשים, והם הרבה יותר חזקים בשליטה בגידולים", אמר מהרוטרה.
עבודה פרה-קלינית זו מציעה שמיון תאי T ל-Golgi-hi ו-Golgi-lo והחדרה מחדש רק של תאי ה-Golgi-hi לחולה ייצור סיכוי טוב יותר לשלוט בגידול.
"כרגע, אנחנו עובדים על ביצוע כמה מחקרי אימות במרכז לטיפול סלולרי כדי להיות מסוגלים להתחיל ניסוי קליני כדי לראות אם יש לזה גם יכולת תרגום", אמר אוברהולצר.
נדרשת גם עבודה נוספת כדי להבין את תפקידו של לחץ גולגי כאשר כל האברונים בתא נמצאים בלחץ בגלל המיקרו-סביבה של הגידול.
