לאחרונה נקודות מבט לבריאות הסביבה המחקר קבע את ההשפעה של חשיפה לחיים מוקדמים לאגוניסטים רבי עוצמה של קולטן פחמימנים אריל (AHR) על מיקרוביוטה של המעיים ואת ההשפעות הפוטנציאליות שלה על הבריאות המטבולית בשלב מאוחר יותר בחיים.
לִלמוֹד: השפעות של חשיפת חיים מוקדמת לליגנד TCDF של קולטן פחמימנים אריל על מיקרוביוטה של המעי והומאוסטזיס מטבולי מארח בעכברי C57BL/6J. קרדיט תמונה: StoryTime Studio/Shutterstock.com
מזהמים אורגניים מתמשכים
מזהמים אורגניים מתמשכים (POPs), כגון 3,7,8-Tetrachlorodibenzofuran (TCDF), נפוצים באופן נרחב ומצטברים ביולוגיים בסביבה, מהווים סיכונים בריאותיים חמורים.
חשיפה ל-POPs עלולה להוביל להפרעות רבייה, סרטן, דיכוי חיסוני, בעיות נוירולוגיות ומחלות מטבוליות כמו השמנת יתר וסוכרת. אנשים נחשפים למזהמים אלו בעיקר דרך מזונות עתירי שומן כמו בשר, דגים מסוימים ומוצרי חלב.
בעוד שמחקרים קודמים מצביעים על כך שחשיפה ל-POPs בגיל מוקדם מגבירה את הסיכון למחלות מטבוליות בהמשך, דרוש מחקר נוסף כדי להבין את המנגנונים הבסיסיים. TCDF, ליגנד חזק לקולטן פחמימנים אריל (AHR), חולק קווי דמיון מבניים עם התרכובת הרעילה 2,3,7,8-טטרכלורודיבנזו-p-דיוקסין (TCDD), אך שונה בקצב החיסול שלו, כאשר ל-TCDF יש חצי- חַיִים.
מחקרים בעכברים הראו שחשיפה קצרת טווח ל-TCDF תזונתית גורמת לדיסביוזה מיקרוביאלית מהירה במעיים, לשיבוש חילוף החומרים של המארח, בעוד שחשיפה ממושכת מובילה לליפוגנזה בכבד – אינדיקטור מוקדם של תפקוד מטבולי ומחלת כבד סטאטוטית, הידועה בעבר ככבד שומני לא אלכוהולי. מַחֲלָה.
קיים חשש שדיסביוזה מיקרוביאלית במעיים הנגרמת על ידי חשיפה ל-POPs עלולה להשפיע על הגלוקוז ועל הומאוסטזיס מטבולי, העלולה להגביר את חדירות המעיים, לשנות חומצות שומן קצרות שרשרת (SCFAs) או ייצור חומצות אמינו מסועפות, לגרום לאנדוטוקסמיה בדרגה נמוכה, לשנות חומצת מרה. חילוף החומרים, ומשפיע על הפרשת הורמונים במעיים. POPs עשויים להשפיע על הפיזיולוגיה של חיידקי המעי ועל ביטוי הגנים, ולסבך עוד יותר את ההשפעות הבריאותיות שלהם.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי חקר את ההשפעות הפיזיולוגיות והמטבוליות של חשיפה לחיים מוקדמים ל-TCDF באמצעות הרכב המיקרוביום של המעי ושינויים בתפקוד. ההשפעה של TCDF הוערכה באמצעות מודל עכברים ללא חיידקים (GF) AHR נוק-אאוט.
עכברים זכרים בני שלושה שבועות שימשו כדי לחקור את ההשפעות הקצרות והארוכות של TCDF. עכברים אלו אומנו לאכול כדורי בצק בטעם בייקון במשך חמישה ימים, ולאחר מכן האכילו אותם בכדורים המכילים TCDF או אצטון בלבד.
כדי לחקור את ההשפעות הקצרות והארוכות, העכברים הוקרבו יום לאחר החשיפה האחרונה ל-TCDF ושלושה חודשים לאחר החשיפה ל-TCDF, בהתאמה. דגימות דם, שתן וצואה נאספו לצורך ניתוח. כמו כן, נאספו דגימות תכולת צקל, כבד, שומן ורקמת המעי לצורך ניתוח רלוונטי.
ממצאי המחקר
המחקר הנוכחי חשף שדיסביוזיס מיקרוביאלית של המעיים בשלב מוקדם כתוצאה מחשיפה למזהמים סביבתיים עלולה לגרום להפרעות מטבוליות בשלב מאוחר יותר בחיים. בזמן ניתוח החשיפה לאורך זמן, רמות TCDF בכבד של עכברים נמצאו מתחת לרמת הזיהוי עבור ניתוח GC-MS, מה שניתן לייחס לזמן מחצית החיים הקצר יותר של TCDF.
תצפית זו נתמכה על ידי נתונים שלא חשפו גנים מובהקים של יעד AHR Cyp1a1 ו Cyp1a2 ביטוי בכבד ובאיליאלי.
עם זאת, עבור חשיפה ל-TCDF בנקודת הזמן הקצרה, נרשמו יחס מופחת של גלוטתיון (GSSG) בנסיוב מופחת לגלוטתיון (GSH) ורמות פוספטאז אלקליין (ALP).
בהתבסס על היסטופתולוגיה של הכבד, ביטוי של mRNA של ציטוקינים במעי ורמות ALP וציטוקינים בסרום, לא נצפתה רעילות גלויה בחשיפה ל-TCDF לאורך זמן.
עם זאת, תקופות קצרות יותר של חשיפה גרמו לעלייה במשקל ולרמות גבוהות יותר של רקמת שומן לבנה אפידידימלית (eWAT) בהמשך החיים. פגיעה בסבילות לגלוקוז נצפתה שלושה חודשים לאחר חשיפה ל-TCDF.
נתוני מטבולומיקה מבוססי תהודה מגנטית (NMR) וספקטרוסקופיה מסה (MS) גילו שחשיפה ל-TCDF קצרת זמן הובילה לרמות גבוהות יותר של שומנים בכבד. שינוי קל בפרופיל הכבד נצפה גם שלושה חודשים לאחר חשיפה ל-TCDF.
ניתוח כרומטוגרפיית גז ממוקד (GC)-MS גילה רמות גבוהות יותר של חומצות שומן בכבד לאחר חשיפה קצרה יותר אך לא בחשיפה ארוכה יותר.
באופן דומה, ביטוי mRNA של גנים הקשורים ל דה נובו נמצא כי ביו-סינתזה של חומצות שומן מתבטאת ברמות גבוהות יותר לאחר חשיפה קצרה אך לא לאחר חשיפה ממושכת יותר.
מעניין שחשיפה ממושכת ל-TCDF הראתה השפעה חזקה יותר על הרכב המיקרוביוטה; בפרט, שפע גבוה יותר של מאתנומתילובורנס נצפה.
עם זאת, חמישה ימים של חשיפה ל-TCDF שינו באופן משמעותי את השפע היחסי של Bifidobacterium pseudolongum, A. muciniphilaו Parasutterella excrementihominis.
גם קבוצות חשיפה קצרות וגם ארוכות לא הראו הבדל משמעותי בגיוון האלפא. חשיפה ל-TCDF הפחיתה את סינתזת SCFA בשלב מאוחר יותר בחיים, יחד עם רמות מטבוליט הטריפטופן הצקל אינדול-3-חומצה חלבית (ILA) וביטוי mRNA עבור קולטנים מצמידים לחלבון G (GPCRs).
מסקנות
בעכברים, חשיפה מוקדמת לחיים ל-TCDF גורמת להפרעה בחיידקים במעיים, במיוחד בהרכב ובתפקוד.
ירידה אפשרית בחיידקים מועילים, במיוחד A. muciniphila, יכול להיות הפוך עם תוספת. המחקר הנוכחי סיפק תובנות לגבי ההשפעות של חשיפת TCDF על התפתחות מחלות מטבוליות בשלב מאוחר יותר בחיים.
