ממצאים חדשים מסבירים כיצד פגמים ליזוזומליים גורמים לכשל אנרגטי נוירוני

יחד עם עמיתים מאוניברסיטת סטנפורד, ארה"ב, חוקרים ממכון לייבניץ להזדקנות – מכון פריץ ליפמן (FLI) יצרו, לראשונה, אטלס מקיף ספציפי לסוג תא של ליזוזומים במוח, אברוני התא האחראים על תהליכי הפירוק והמחזור.

המחקר מראה שליזוזומים בנוירונים שונים באופן משמעותי מאלה שבתאי מוח אחרים. בולט במיוחד הוא החלבון SLC45A1 שלא הבחין בו בעבר, אשר ממלא תפקיד מרכזי בליזוזומים עצביים. מוטציות בחלבון זה מובילות למחלה נוירולוגית לא ברורה שבעבר ניתן לסווג אותה כהפרעת אגירה ליזוזומלית. הממצאים חשובים לא רק להבנת מחלות נוירולוגיות נדירות אלא גם פותחים נקודות מבט חדשות לאבחון ולטיפול.

הליזוזומים הם רכיבי תאים הקשורים לממברנה הממלאים תפקיד מרכזי בפירוק מקרומולקולות ובסילוק מבני תאים פגומים. בדרך זו, הם תורמים באופן משמעותי לשמירה על הומאוסטזיס תאי. פונקציה זו חשובה במיוחד במוח, שכן נוירונים חייבים להישאר פעילים במשך עשרות שנים וכמעט שאינם מסוגלים להתחדש.

למרות שליזוזומים נמצאים בכל הרקמות, הרכבם ותפקודם בסוגי תאים שונים של המוח עדיין לא מובנים. בפרט, לא ברור אם כמות וסוג החלבונים הליזוזומליים שונים בין תאי מוח שונים, ואיזו רלוונטיות יש להבדלים כאלה לתהליכי מחלה. גם הפונקציות הספציפיות לסוג התא של חלבונים ליזוזומליים בודדים אינן ברורות.

אטלס ליזוזום מפורט

צוות מחקר בינלאומי בראשות ד"ר אלסנדרו אורי ממכון לייבניץ להזדקנות – מכון פריץ ליפמן (FLI) בג'נה, גרמניה, וחוקרים מאוניברסיטת סטנפורד, ארה"ב, בראשות פרופ' מונת'ר אבו-רימייל, השתמשו בספקטרומטריית המונים כדי לנתח באופן שיטתי את הרכב החלבונים של ליזוזומים המבודדים מסוגי תאים שונים של המוח, נוירונים, וליגודנציות, כולל נוירונים, אוליגודנציות. microglia, כחלק ממחקר שפורסם כעת בכתב העת תָא.

ה"אטלס" שהתקבל מראה בבירור שליזוזומים משתנים בהרכבם בהתאם לסוג התא.

המגוון של הליזוזומים מצביע על כך שתפקודי המיחזור והאות שלהם הם מיוחדים מאוד ומותאמים לדרישות הספציפיות של כל סוג תא במוח."

ד"ר ג'וליה הייבי, FLI

SLC45A1 הוא גורם מפתח בליזוזומים עצביים

בעת ניתוח החלבונים הללו, היה בולט במיוחד שהחלבון SLC45A1 נמצא אך ורק בליזוזומים של נוירונים. חקירות נוספות גילו שלחלבון זה תפקיד מרכזי בוויסות החומציות של הליזוזומים. ההחמצה חיונית עבור האנזימים השוכנים בתוך הליזוזום כדי לבצע בצורה מיטבית את תפקידם ההרסני. "אם התהליך הזה מופרע, המערכת הליזוזומלית מאבדת את הפונקציונליות שלה", מוסיף ד"ר אורי.

כיצד יכול פגם מולקולרי ב-SLC45A1 לעורר מחלה?

החוקרים מצאו גם שמוטציות בגן SLC45A1, שהיו קשורות בעבר למצב נוירולוגי נדיר, מונעות לליזוזומים להיות חומציים מספיק. כתוצאה מכך נוצרים שיבושים בחילוף החומרים של הברזל בתא, אשר בתורו פוגעים בתפקוד המיטוכונדריה, אברוני התא האחראים על אספקת האנרגיה. מפל תקלות זה מסביר לראשונה את הסימפטומים הנוירולוגיים של חולים שנפגעו ומאפשר סיווג ברור של המחלה כמחלה ליזוזומלית של מערכת העצבים.

תובנות חדשות לגבי מחלות נוירולוגיות

מחלות נוירולוגיות נדירות רבות עדיין לא מובנות וקשות לאבחון. אטלס הליזוזום החדש שפותח מספק כלי התייחסות חשוב שניתן להשתמש בו כדי להקצות שינויים רלוונטיים למחלה לסוגי תאים ספציפיים במוח. המחקר מספק אפוא בסיס לאבחונים מדויקים יותר ופותח נקודות מבט חדשות לפיתוח גישות טיפוליות עתידיות.

"התוצאות שלנו הראו שליזוזומים במוח הם מאוד מיוחדים ומבצעים משימות שונות בהתאם לסוג התא", מסכם ד"ר אורי את תוצאות המחקר. "עם SLC45A1, זיהינו גם חלבון שכאשר עובר מוטציה, מוביל ישירות למחלה ליזוזומלית של המוח."

החתימה הליזוזומלית הספציפית לתא יכולה למלא תפקיד מכריע, במיוחד עבור יישומים רפואיים. לכן יש לקוות שהאטלס הליזוזום ישמש באופן נרחב לקידום מחקר נוסף בתחום זה – הן בהבנת הפרעות אחסון ליזוזומליות והן מחלות נוירולוגיות אחרות הקשורות לגיל כמו אלצהיימר או פרקינסון.