טיפול בתאי CAR T הוא אחד הטיפולים החדשים המבטיחים ביותר לסרטן המופיעים בשנים האחרונות. זה כרוך בהסרת תאי T חיסוני של המטופל ולהנדס אותם כדי לזהות יעדים ספציפיים על פני תא הסרטן.
מגבלה עיקרית של סוג זה של טיפול בתאי CAR T, הנקראים טיפול אוטולוגי, היא שהתאים נלקחים מהמטופל וצריך להיות בהתאמה אישית לטיפול. זה מחייב את המטופלים לחכות עד שהתאים שלהם ישונו לעירוי – זמן יקר שאולי לא היה להם.
כעת, מחקרים שנעשו במרכז הסרטן של סלואן קטרינג (MSK) הוכיחו התקדמות חדשה שיכולה לאפשר להשתמש בתאי T מחוץ למדף המסופקים על ידי תורמים בריאים ומאוחסנים, כך שהם מוכנים ברגע שהמטופל זקוק להם ו המחקר מזהה דרך לשנות את תאי המכונית התורמים, המכונים תאי מכוניות אלוגניות, כך שלא יידחו על ידי המטופל שיקבל אותם וימשיך להילחם בסרטן.
הגישה החדשה כוללת הצטיידות של תאי T CAR עם חלבון בשם NEF. החוקרים הראו כי הכנסת NEF לתאי CAR T תורמים אפשרה לתאים לשרוד ולהישאר חזקים במודל עכבר לסרטן.
זה יכול להיות צעד חשוב לעבר יצירת תאי מכוניות אלוגניות בטוחות ויעילות, מה שיגדיל מאוד את מספר החולים שיכולים ליהנות מאימונותרפיה זו. "
קרלו פריקה, MD, PhD, רופא-מדען, המחבר הראשון של המחקר
המחקר, שפורסם ב טֶבַענערך במעבדה של מישל סדלין, MD, PhD, שהוא חלוץ בטיפול בתאי CAR T. (ד"ר סדלין עזב את MSK בסתיו 2024.)
באמצעות וירוסים כדי ללמוד כיצד תאים יכולים להתחמק מהתקף חיסון
המחקר בונה על התקדמות טכנית חשובה שנעשתה במעבדת סדליין בשנים האחרונות. המדענים ידעו שלנגיפים יש מגוון של כלים להתחמק או לעמוד בהתקפה חיסונית לאחר כניסתם לגוף והדבקת תאים. (כאשר נגיף פולש לתא, עליו לשמור על התא חי מספיק זמן כדי שהנגיף יעשה עותקים של עצמו באמצעות מכונות התא.)
"רצינו ללמוד אילו רכיבים במערכת החיסון עלולים לגרום לדחייה של תאי T של תורם, וכיצד חלבונים ויראליים שונים יכולים להבין דרך סביב זה", אומר ד"ר פריקה. "חשבנו כי לנגיפים האלה, שפולשו לתאים במשך אלפי שנים, יהיה משהו ללמד אותנו על הימנעות מגילוי חיסוני ושמירה על התאים שהם פולשים בחיים."
כדי לזהות את החלבון הנגיפי המספק את ההגנה המירבית, החוקרים השתמשו בכלים מתקדמים שפותחו במעבדת Sadelain. על ידי שימוש בכלי לעריכת גנים בשם CRISPR, הם יכולים להכניס חלבונים ויראליים שונים באזור מדויק בגנום של תא T CAR שנקרא Trac לוקוס.
לתאי T של מכוניות המיוצרים בצורה זו יש כמה תכונות מדהימות. הם שומרים על יכולת הלחימה בסרטן במשך זמן רב. בנוסף, הכנסת חלבון ב Trac לוקוס מחליף קולטן שיכול לגרום לתא T תורם לתקוף את רקמת הנמען – מה שמכונה שתל לעומת מחלה מארחת.
החוקרים בדקו את תאי המכונית השונים במודל עכבר שהכיל תאי חיסון אנושיים, מה שמאפשר לראות איזה חלבון נגיפי צייד את התאים לשרוד בצורה הטובה ביותר במסגרת זו.
NEF עוזר להישרדות תאי רכב T
המנצח הברור היה חלבון בשם NEF, המשמש את נגיף ה- HIV כדי להתחמק מגילוי על ידי מערכת החיסון. זה עבד בשני אופנים: ראשית, הוא הפחית חלבון בשם HLA-I על פני תאי T CAR. HLA-I משמש בדרך כלל כדגל אדום למערכת החיסון, ומסמל שמשהו לא בסדר ומזמין התקפה-צמצום HLA-I עזר לתא להישאר ללא גילוי. בנוסף, NEF סייעה במניעת סוג של התאבדות תאים הנקראת אפופטוזיס בתא T CAR T.
"שני המנגנונים האלה יחד הראו כי NEF מתאימה באופן ייחודי ליצירת תא T אלוגני חזק", אומר ד"ר פריקה.
התקווה היא להתחיל לבדוק תאי מכוניות אלה במחקרים קליניים בשלב מסוים. תאי T מחוץ למדף כבר נבדקים ב- MSK לטיפול במיאלומה נפוצה, אם כי טיפול זה דורש תרופות מדכאות חיסוניות כחלק מהטיפול. התקדמות חדשה זו עשויה ליצור תאי מכונית מחוץ למדף שאינם זקוקים לדיכוי חיסוני עמוק, שמגיע עם סיכון מוגבר לתופעות לוואי כמו זיהום.
היתרונות של תאי T תורם
תאי מכוניות אלוגניות יכלו להציע יתרונות נוספים למאבק בסרטן. חולי סרטן נוטים להיות מבוגרים ולעתים קרובות קיבלו טיפולים כמו כימותרפיה שיכולים להחליש את תאי החיסון שלהם. לעומת זאת, תאי T אלוגניים יכולים להגיע מתורמים צעירים ובריאים יותר, מה שהופך את התאים שהשתנו יותר לשרוד לאחר עירוי.
"התגליות המרובות שיצאו מהמעבדה של ד"ר סדליין סייעו לקרב אותנו ליום בו יש לנו תאי רכב T ממש כדי לתת לחולים ללא דיחוי", אומר ד"ר פריקה. "הסרת הצורך בייצור תאי מכוניות מותאמות אישית יהפוך את הטיפול להרבה יותר זמין ובמחיר סביר יותר."