מיקרוביומים של גידולים מציעים תובנות חדשות לשיפור הטיפולים בסרטן

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת תָא, חוקרים השתמשו במטאנומיקה, גנומיקה ותעתיק כדי לבחון גנומים של מיקרוביום בלמעלה מ-4,000 רקמות גידול גרורות. הם ניתחו את המיקרוביום של הגידול ואת המיקרו-סביבה של הגידול (TME), הציעו מידע ביולוגי והשפיעו על פיתוח טכניקות ממוקדות חיידקים כדי להשלים ולשפר את טיפולי הסרטן.

קהילות מיקרוביאליות ממלאות תפקיד מכריע בגוף האדם, משפיעות על מערכת החיסון וטיפולים אנטי סרטניים. הם נמצאים בגידולים ראשוניים ומקיימים אינטראקציה עם המיקרוביוטה הקומנלית. המיקרוביוטה של ​​המעי יכולה לווסת חוסמי נקודת ביקורת חיסונית (ICB) וכימותרפיה קונבנציונלית. השתלות מיקרוביאליות צואה עשויות לשפר את ההיענות הקלינית לסוכני ICB. ההבנה כיצד חיידקים תושבי הגידול מעצבים את ביולוגיה של הגידול, חדירת מערכת החיסון והיענות לטיפול חיונית להבנת תגובת הגידול ל-ICB.

מחקר: ניתוח פאן-סרטן של המיקרוביום בסרטן גרורתי

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו בביואינפורמטיקה כדי לחקור את המיקרוביוטה בממאירות גרורתית, תוך הערכת 4,160 דגימות מסוגי סרטן מגוונים.

החוקרים השתמשו במטאנומיה, גנומים, תעתיקים ונתונים קליניים מבוססי מיפוי והרכבה כדי לפתח מאגר של סרטן שעשוי לסייע בקידום טכניקות טיפול. הם השתמשו בשתי גישות חישוביות מובחנות, PathSeq ו-Kraken2, כדי להגדיר קהילות מיקרוביום תושבות הגידול ברמת הסוג וגישה מבוססת הרכבה מטאנומית ברמת המין. לאחר מכן, הצוות עיצב את המיקרוביום של הגידול הגרורתי על ידי זיהוי האלמנטים המשפיעים על ההרכב שלו והערכת קהילות מיקרוביאליות ספציפיות לסוג סרטן. הם השתמשו בפרופיל הגן האופייני להיפוקסיה כדי להעריך את מידת ההיפוקסיה בסרטן גרורתי ולאחר מכן ביצעו ניתוח מערך העשרה (GSEA). הם גם חקרו אם קהילות מיקרוביאליות עשויות להשפיע על חסינות המארח ועל TME.

החוקרים חקרו את הקשר בין חיידקים גראם-שליליים בגרורות וביטוי קולטן דמויי Toll-like (TLR) והאם ליפופוליסכריד (LPS), המתקבל מחיידקים מתים או פעילים, ממלא תפקיד ראשוני באיתות TLR4 בגרורות. בנוסף, הם בחנו את הקשר בין איפור חיידקים וביטוי גנים של גידול ואת הקשרים בין חיידקים מסוימים ותאי חיסון.

כדי להבין יותר את ההשפעה של הטרוגניות גרורתית ואת העמידות של מיקרואורגניזמים תושבי הגידול לאורך זמן, הצוות בדק 185 זוגות של 370 דגימות גידול חוזרות ונשנות שהתקבלו מ-173 אנשים שונים. הם בחנו שינויים בהעשרה בחיידקים לפני ואחרי טיפול בגידול עם אימונותרפיה, טיפול ממוקד או טיפול הורמונלי. הם גם חקרו הפחתות בספירת החיידקים בעקבות אימונותרפיה בחולים מגיבים והאם חיידקים אלו היו נפוצים יותר באנשים שאינם מגיבים לפני הטיפול. לבסוף, הם בחנו קהילות חיידקים לפני טיפול הקשורות לחוסר תגובה לתרופות מדכאות חיסון בקבוצת ICB-מונותרפיה של חולי NSCLC.

תוצאות

החוקרים זיהו חיידקים תושבי גידול חומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA) בקבוצת גרורות של סרטן, והרכבת DNA חיידקי שמקורו בגידול סיפקה אפיון גנומי ברמת המין. מגוון חיידקים נמצא בקורלציה עם מאפייני חסינות הגידול הסלולרי והמולקולרי. בקבוצת NSCLC, רמות גבוהות של DNA של fusobacterium מרמזות על תגובה אימונותרפית לקויה. חוקרים מצאו טרופיזמים של חיידקים ספציפיים לאיברים, העשרת חיידקים אנאירוביים בגידולים היפוקסיים, קשרים בין מגוון מיקרוביאלי ונויטרופילים חודרים לגידול, והקשר של Fusobacterium עם עמידות לטיפול ICB בסרטן ריאות.

באמצעות טכניקות מבוססות מיפוי וסוגי הקרנה כדי לחסל זיהום טכני וסוגים הנראים לעתים רחוקות, הצוות קיטלג 165 סוגים מיקרוביאליים מ-3,526 דגימות, עם 68% אנאירובים פקולטטיביים/אנאירוביים ו-49% גרם שליליים. הם בנו 514 גנומים מורכבים מטאגנומיים (MAGs) באיכות בינונית עד כמעט גבוהה באמצעות רצפים מיקרוביאליים שמקורם בגידול. סוגי הגידול הנפוצים ביותר היו המעי הגס, השד, הערמונית, הריאות והמלנומה, כאשר בלוטת הלימפה, הכבד והריאה הם המיקומים הגרורתיים הנפוצים ביותר עבור דגימות הגידול.

כמות הקריאה שמקורה בחיידקים מתבטאת כשיעור קריאה גנטית ממופה אנושית משתנה לפי סוג הסרטן, עם חלקים גבוהים יותר בממאירות הכלייתית והרחם ונטל נמוך יותר בגידולים שמקורם במוח ובחוט השדרה. גרורות כליות ומעי הגס היו המגוונות ביותר, אך גידולים גרורתיים בראש וצוואר הראו סוגים חיידקיים דומיננטיים יותר.

קהילות מיקרוביאליות תושבות הגידול היו קשורות לביולוגיה של הגידול, עם מתאם חזק בין עומס LPS לאיתות TLR4 אך לא עומס גרם חיובי של חומצה ליפוטאית (LTA). מודלים ריבוי משתנים של Cox proportional-hazards הראו שיעורי הישרדות כללית נמוכים יותר (OS) ושיעורי הישרדות ללא התקדמות (PFS) בקורלציה מובהקת עם ריבוי מתמשך של Fusobacterium, בהתחשב בעומס המוטציוני הגנום. באמצעות מערך הנתונים הפאן-סרטני, החוקרים סיווגו את כל הגידולים כ-Fuso-high או Fuso-low בהתבסס על חיתוך שפע יחסי ברבעון העליון בדומה לקריטריונים שנקבעו בעבר. גידולים בגובה Fuso הראו ירידה ניכרת בפרופילי ביטוי גנים ציטוטוקסיים, אינטרפרון-גמא (IFN-γ) ו-Major Histocompatibility Complex (MHC) Class II.

המחקר מספק את המפה הפאן-סרטנית הראשונה בקנה מידה גדול של מיקרוביומים תוך-גידוליים בגידולים ממאירים גרורתיים, תוך בחינת הגיוון בין אזורים אנטומיים, סוג הגידול הראשוני ותגובות הטיפול, כולל אימונותרפיה. המחקר הראה שהמיקרוביום הגרורתי כולל חלקית חיידקים אנאירוביים שעלולים להשתנות במהלך הטיפול. המחקר גילה גם קשרים בין מיקרואורגניזמים תוך-גידוליים והפעלה של מסלולי חישה חיסונית מולדים, מה שמעיד על כך שהמיקרו-סביבה של הגידול משתנה באמצעות זיהוי ישיר של ליגנדים חיידקיים.