חוקרים מ- Charité-Universitätsmedizin Berlin ומרכז מקס דלברוק פירטו את המנגנון המדויק שבאמצעותו מולקולת האיתות הדלקתית IL-12 תורמת למחלת אלצהיימר. המחקר פורסם בכתב העת "Nature Aging".
מיקרוגליה, תאי החיסון של המוח, משמשים בדרך כלל כאפוטרופוסים חרוצים. הם מבטלים פורצים כמו חיידקים ומנקים פסולת סלולרית – כולל הלוחות האופייניים למחלת אלצהיימר. עם זאת, ככל שמוחנו מתבגר, גם מיקרוגליה משתנה. בעוד שחלק ממשיכים לתפקד ביעילות, אחרים מאבדים בהדרגה את תפקידם המגן ומתחילים להפריש כמויות קטנות של שליחים דלקתיים.
שליח אחד כזה הוא אינטרלוקין -12 (IL-12). באמצעות ניתוחים קפדניים, צוותי המחקר בראשותו של פרופסור פרנק הפנר, מנהל המחלקה לנוירופתולוגיה בצ'ריטה-אוניברסיטסמדיזין ברלין, ופרופ 'ניקולאוס ראג'בסקי, מנהל מכון ברלין למערכות רפואיות בביולוגיה של מקס דלברוק (MDC-BIMSB), יחד עם שיתופי פעולה נוספים, אמצעים את ה- IP-TOMPER (MDC-BIMSB), יחד עם ניתוח TRIGH של ISLE, MDC-BIMSB). דמנציה. המחקר שלהם, שפורסם ב"הזדקנות טבע ", יכול לסלול את הדרך לטיפולים משולבים חדשים.
במשך עשרות שנים, המחקר של אלצהיימר התמקד כמעט אך ורק בפיקדונות עמילואיד-בטא וטאו, בעוד שדלקת נחשבה לתופעת לוואי. רק לאחרונה התחלנו להכיר בכך שתהליכים דלקתיים עשויים להיות נהג ראשוני להתקדמות המחלה. "
פרופסור פרנק הפנר, מנהל המחלקה לנוירופתולוגיה בצ'ריטה – אוניברסיטסמדיזין ברלין
בשנת 2012, מעבדה של הפנר דיווחה ברפואה טבעית כי חסימת IL-12 ו- IL-23 הפחיתה משמעותית את שינויים במוח הקשורים לאלצהיימר בעכברים. "אבל לא יכולנו לחשוף את המנגנון הבסיסי בטכניקות סטנדרטיות", מסביר הפנר. הוא טען כי ניתוחי תאים יחידים עשויים לספק רמזים מכריעים יותר, ולכן הוא ביקש מראג'בסקי לשתף פעולה.
תאי מוח דביקים וסבוכים
לאורך החיים, תאים מתייחסים להוראות הגנטיות שלהם להגיב לגירויים חיצוניים. החוקרים משתמשים בניתוחים של תאים יחידים כדי להתבונן בתהליך זה, ולשחזור אילו גנים נקראים ומתורגמים לחלבונים באלפי תאים בודדים בו זמנית. ניתוחים אלה מייצרים מערכי נתונים מאסיביים, אשר כעת ניתן לנתח בעזרת בינה מלאכותית ולמידה מכונה. עם זאת, אתגר מרכזי בשימוש בטכנולוגיית רצף תאים בודדים הוא בידוד תאים בודדים מדגימת רקמות מבלי לפגוע בהם או לגרום לשינויים לא מכוונים. "במוח העכבר המזדקן – במיוחד אלה עם הלוח של אלצהיימר – התאים כל כך תקועים זה בזה וסבוכים עד שהפרדתם בצורה נקייה כמעט בלתי אפשרית", מסביר רג'בסקי.
הצוות שלו בילה כמה שנים בשכלול הדרך לעקיפת הבעיה. במקום לבודד תאים שלמים, הם מחלקים גרעיני תאים מרקמת המוח ומנתחים את ה- RNA הקיים בכל תא. על ידי הפניה צולבת עם נתונים זמינים לציבור, כמו אטלס המוח של אלן, הם יכולים להבטיח שהשיטה שלהם מספקת תמונת מצב מייצגת של כל אוכלוסיות התאים. לצורך המחקר הנוכחי הם רצו RNA מיותר מ 80,000 גרעיני תאים ופיתחו זרימות עבודה מיוחדות לעיבוד הנתונים. הם גם שיחזרו את התקשורת בין התאים. "הצוותים שלנו ישבו שוב ושוב כדי לנסות לפרש את הנתונים המורכבים ביותר האלה", אומר רג'בסקי. "האופטימיזציה המוקדמת הקפדנית הזו הייתה מכריעה – בלעדיו, לא היינו יכולים לזהות את הקשרים האלה."
כיצד IL-12 פוגע במוח האלצהיימר
נראה כי IL-12, שהיה ידוע בעבר בעיקר בזכות תפקידה במחלות אוטואימוניות כמו מחלת קרוהן ודלקת מפרקים שגרונית, ממלא תפקיד מרכזי בהתקדמות האלצהיימר. זה פוגע בשני סוגי תאי מוח מרכזיים: אוליגודנדרוציטים בוגרים, המייצרים בדרך כלל מיאלין – שכבת הבידוד השומנית סביב סיבי עצב החיוניים להעברת אות מהירה; ופנימיות, החשובות במיוחד לקוגניציה וזיכרון. קשירת IL-12 לפנימיות גורמת להם למות. מתחיל מעגל קסמים: ככל שיותר מיקרוגליה מייצרת IL-12, יותר תאי מוח סובלים מנזק. בינתיים, מיקרוגליה פונקציונאלית שנותרה מתעמסת יתר על המידה על ידי המשימה של ניקוי הפסולת הסלולרית הנוספת, ובכך לא מצליחה להסיר את לוחות האלצהיימר.
כדי לאמת מנגנון זה, החוקרים בדקו אותו בעכברים וברקמות אנושיות. כאשר הצוות של הפנר חסם את IL-12 בתרבויות תאים ובמודלים של עכברים, הם יכלו לבלום שינויים הקשורים למחלות. מיקרוגרפי אלקטרונים של רקמת מוח עכבר שנלקחו במכון מקס פלאנק למדעים רב-תחומיים בגטינגן הראו גם כיצד מבנה המיאלין וצפיפות סיבי העצבים השתנו, תלוי אם מסלול האיתות IL-12 היה נוכח או נעדר. ניתוחים ספקטרומטריים המוניים (ליפידומיקה) באוניברסיטת ציריך אישרו את ההרכב המשונה של שכבת הבידוד העשירה בשומן. מחקר על רקמות נתיחה שלאחר המוות מחולי אלצהיימר סיפק אישור נוסף לתוצאות-ככל שהמחלה מתקדמת יותר, כך היה IL-12 ברקמה יותר. תרבויות תאים עם אוליגודנדרוציטים אנושיים היו גם רגישות ביותר ל- IL-12.
טיפול משולב פוטנציאלי
"כעת יש לנו תמונה מפורטת מאוד של מנגנון זה, עם טכנולוגיות חד-תאיות המשמשות כזרז מכריע. השאלה היחידה שנותרה היא על איזה סוג התא IL-12 משפיע תחילה-אוליגנדנדרוציטים, פנימיות, או שניהם בו זמנית", אומר הפורנקנץ ', שהוא גם נוירואנגימונולוגיה של דהיטרנצ'נץ'. (Dzne).
למחקר השלכות מיידיות מכיוון שיש כבר תרופות בשוק החוסמות את IL-12. החוקרים מקווים כי הקלינאים יבנו על ממצאיהם וייזמו ניסויים קליניים. "אם התרופות הללו מוכיחות יעילות, הן היו חץ חדש ברוטט. לאלצהיימר אין סתם סיבה אחת. ציר אחד של המחלה נשלט גם על ידי מערכת החיסון, לפחות אצל חלק מהמטופלים. האטת התני ההתנינה העצבי תדרוש טיפול משולב", מדגיש הפנר. גישה כזו יכולה להתחיל מוקדם בתהליך המחלה, מכיוון שניתן למדוד IL-12 בנוזל דם או מוחי, הוא מוסיף.
בינתיים, הצוותים בצ'ריטה ובמרכז מקס דלברוק בוחנים השערה חדשה: האם מיקרופלסטי במוח יניע את מיקרוגליה לייצור IL-12? "מיקרוגליה עשויה להיאבק לעבד מיקרו -פלסטי, ומעורר תגובות דלקתיות", מציע רג'בסקי. "זה יכול לחשוף קשר בין גורמים סביבתיים למחלות נפוצות." בעוד שהם לא מוכחים, שני הצוותים רואים בכך כיוון מחקר משכנע וחשוב.
