מיקוד פרופטוזיס להתגברות על התנגדות כימות בגידולים במערכת העיכול

הנטל העולמי של גידולי מערכת העיכול הוא עמוק, כאשר סוגי הסרטן הללו מהווים כמעט מחצית מכלל הגידולים הממאירים ברחבי העולם. למרות ההתקדמות בשיטות האבחון האנדוסקופיות, המאפשרות גילוי וטיפול מוקדם יותר, חלק גדול מהמטופלים עדיין מקבלים אבחונים בשלבים מאוחרים יותר. עבור חולים אלה, כימותרפיה, הקרנות ואימונותרפיה הן לרוב האפשרויות הקיימות היחידות, אך עמידות לטיפול נותרה נפוצה, מה שמוביל לשיעורי הישנות ותמותה גבוהים. מחקרים מראים יותר ויותר כי פרופטוזיס עשוי להיות מנגנון מפתח להפיכת סבילות הטיפול. פרופטוזיס, המאופיינת על ידי חמצון שומנים בתיווך ברזל, טומנת בחובה את הפוטנציאל להתמודד עם עמידות על ידי התמקדות סלקטיבית במנגנוני ההגנה של תאי סרטן, וסוללת את הדרך לאסטרטגיות טיפוליות חדשות.

פרופטוזיס ועמידות לטיפול בגידול

פרופטוזיס מייצגת מסלול מוות של תאים מווסת על ידי חילוף חומרים של ברזל, ייצור ROS וחמצן שומנים. הטריגר העיקרי לפרופטוזה כרוך בהצטברות מוגזמת של פרוקסיד שומנים בתוך ממברנות התא, במיוחד בסביבות עשירות בברזל. חמצון זה פוגע בשלמות הממברנה, ומוביל בסופו של דבר למוות של תאים. מסלולים מולקולריים שונים, כגון עיכוב גלוטתיון פרוקסידאז 4 (GPX4), ביטול ויסות חילוף החומרים של ברזל ומטבוליזם של חומצות שומן רב בלתי רוויות, מתכנסים כדי לווסת פרופטוזיס.

תאי גידול מפעילים לעתים קרובות מנגנוני הפגת מתח אנדוגניים כדי להגן על עצמם מפני נזקי חמצון ומתח הנגרמת על ידי כימותרפיה. תאים מתמשכים (PC) ותאי גזע סרטניים (CSCs), המפגינים עמידות מוגברת לטיפול, הם שתי אוכלוסיות תאים שבהן לפרופטוזה תפקיד חשוב במיוחד. מחשבי PC ו-CSC יכולים להסתגל לכימותרפיה חוזרת וטיפולים אחרים, ולהיות עמידים יותר ומאתגרים למיגור. גרימת פרופטוזיס באוכלוסיות תאים אלו מציעה מסלול מבטיח להפחתת ההתנגדות לטיפול.

פרופטוזיס בגידולים ספציפיים במערכת העיכול

סרטן הקיבה

סרטן הקיבה הוא לרוב עמיד לטיפול בשל מנגנוני עמידות הכוללים מסלולים נוגדי חמצון. אפנון ROS והורדת ויסות GPX4 מגבירים את הרגישות לחומרים כימותרפיים כמו cisplatin. מחקרים הראו כי פרוקסירדוקסין-2, אנזים המפחית את רמות ה-ROS בתא, יכול להגביר את הרגישות לציספלטין על ידי קידום פרופטוזיס. בנוסף, מסלולים הכוללים בקרה כללית לא-מדכאת 2 (GCN2), eIF2α ו-ATF4 נקשרו להסתגלות של סרטן הקיבה ללחץ חמצוני. מיקוד של מסלולים אלה לגרימת פרופטוזיס יכול לעזור להתגבר על תנגודת cisplatin. Sorafenib, מעכב טירוזין קינאז, הראה גם פוטנציאל בסרטן קיבה על ידי קידום פרופטוזיס דרך מסלולים הקשורים ל-ATF2, תמיכה נוספת בפוטנציאל לאסטרטגיות טיפוליות מבוססות פרופטוזיס.

סרטן המעי הגס

הטיפול בסרטן המעי הגס מסובך על ידי עמידות לכימותרפיה וטיפולים ממוקדים, מה שמוביל לתחזית לקויה במקרים מתקדמים. מטבוליזם של שומנים וויסות ברזל ממלאים תפקידים מכריעים בוויסות פרופטוזיס בתאי סרטן המעי הגס. לדוגמה, מסלול KIF20A-NUAK1-PP1β-GPX4 מתווך עמידות לאוקסליפלטין על ידי מווסת פרופטוזיס. מחקרים מצביעים על כך שמחסור בציסטאין דסולפוראז (NFS1) יכול להתמזג עם אוקסליפלטין כדי לקדם פרופטוזיס, להעלות את רמות ה-ROS ולשפר את הרגישות הכימית. בנוסף, נמצא כי FAM98A מגביר את הסבילות ל-5-fluorouracil על ידי עיכוב פרופטוזיס. נראה שגם התנגדות לטיפולים המכוונים למסלול קולטן גורם הגדילה האפידרמיס (EGFR) הפיכה באמצעות פרופטוזיס. שילוב של cetuximab עם β-elemene, מעורר פרופטוזיס, גורם לרגישות יעילה של תאי סרטן המעי הגס המוטנטיים של KRAS לטיפול, תוך הדגשת פרופטוזיס כאמצעי נגד פוטנציאלי לעמידות לתרופות.

סרטן הלבלב

סרטן הלבלב מאובחן לרוב בשלב מתקדם, כאשר רק 20% מהחולים זכאים לטיפול כירורגי. סרטן אגרסיבי זה מטופל בדרך כלל באמצעות gemcitabine וכימותרפיות אחרות, אם כי עמידות לחומרים אלו מהווה אתגר תכוף. מעוררי פרופטוזיס (FINS) הראו הבטחה בהגברת הרגישות לכימותרפיה על ידי גרימת מוות של תאים בתאי סרטן לבלב עמידים. Gemcitabine, בפרט, יכול לעורר הצטברות ROS ולהפעיל פרופטוזיס על ידי הגברת ביטוי p22-phox, מה שמוביל להצטברות ROS נוספת ולנזק תאי. מנגנון התנגדות מרכזי נוסף כרוך בגורם הגרעיני אריתרואיד 2 הקשור לגורם 2 (NRF2), המווסת את ההגנה נוגדת החמצון. עיכוב NRF2 יכול לשפר את ההשפעות של מעוררי פרופטוזיס, ומציע אסטרטגיה פוטנציאלית לשיפור התגובות של סרטן הלבלב לכימותרפיה.

סרטן הכבד

עבור חולים עם סרטן כבד שאינם מתאימים לניתוח, סורפניב, מעכב מולטי-קינאז, נותר טיפול סטנדרטי. עם זאת, עמידות לסורפניב יכולה להגביל מאוד את יעילותו. מעוררי פרופטוזיס יכולים לשפר את הרגישות לסורפניב בתאי סרטן הכבד, ומציעים גישה ממוקדת להתגברות על עמידות. MicroRNA miR-23a-3p זוהה כמווסת שלילי של פרופטוזיס, המגן על תאי קרצינומה של הכבד מפני חמצון שומנים והצטברות ברזל. הפחתת רמות miR-23a-3p מגבירה את ההיענות לסוראפניב, וכך גם הורדת הוויסות של metallothionein-1G (MT-1G), המעכב פרופטוזיס. מסלולים אלו מייצגים מטרות טיפוליות פוטנציאליות להפיכת ההתנגדות לטיפול.

סרטן הוושט

סרטן הוושט, המטופל בדרך כלל באמצעות כימותרפיה וניתוח, מפתח לעיתים קרובות עמידות לטיפול. התמקדות במסלולים הקשורים לפרופטוזיס, כגון מערכת Xc-, GPX4 ו-NRF2, עשויה לשפר את הרגישות לטיפולים. טיפולים אימונותרפיים מתפתחים, כמו מעכבי PD-1 ו-PD-L1, נקשרו גם הם להשראת פרופטוזיס. נוגדני PD-L1 בשילוב עם מעוררי פרופטוזיס יכולים לקדם מוות של תאי גידול באמצעות מסלולי חמצון שומנים. ציטוטוקסיות מתווכת תאי T תורמת גם היא לתהליך זה, דבר המצביע על כך שאימונותרפיה בשילוב עם מחוללי פרופטוזיס עשויה להציע דרכי טיפול חדשות לסרטן הוושט.

מגבלות ונקודות מבט לעתיד

בעוד שפרופטוזיס מראה פוטנציאל כיעד טיפולי, המחקר עדיין בשלבים מוקדמים, ויש לטפל במספר מגבלות. הרגישות לפרופטוזה משתנה בין הרקמות, וההשפעות הקומבינטוריות של מעוררי פרופטוזיס עם טיפולים קונבנציונליים נותרו לא ברורות. טכניקות זיהוי נוכחיות של פרופטוזיס, כגון מדידות ROS ופרופטוזיס של שומנים, ציטומטריית זרימה ו-Western blotting, חסרות תקן זהב אחד, אם כי שילוב שיטות מספק הערכה מקיפה יותר. מחקר עתידי צריך להתמקד בפיתוח כלי זיהוי פרופטוזיס מדויקים יותר, חקירת סמנים ביולוגיים ולימוד ההשפעות האנטגוניסטיות והסינרגטיות של טיפולים משולבים.

מסקנות

פרופטוזיס מייצגת גישה מבטיחה להתגברות על עמידות לטיפול בגידולים במערכת העיכול. השראת פרופטוזיס באמצעות מנגנונים הכוללים עיכוב GPX4, אפנון ROS וחמצן שומנים מציעה אסטרטגיה פוטנציאלית למיקוד סלקטיבי בתאי גידול עמידים, במיוחד מחשבי PC ו-CSC. מחקר קליני ובסיסי עתידי על פרופטוזיס יכול להוביל לטיפולי סרטן יעילים יותר, להפחית את עומס המחלה ולשפר את איכות החיים של חולים עם סרטן מתקדם במערכת העיכול.