התמקדות במתיחה לא מקודדת של RNA עשויה לעזור לכווץ גידולים הנגרמים על ידי סוג אגרסיבי של סרטן מוח בילדים, על פי מחקר חדש בעכברים שדווח ב-8 במרץ דוחות תאים מאת חוקרי מרכז הסרטן ג'ונס הופקינס קימל.
מדולובלסטומה היא הסוג הנפוץ ביותר של סרטן מוח ממאיר בילדים. הצורה האגרסיבית והקשה ביותר לטיפול של המחלה היא מדולובלסטומה מקבוצה 3, שלעתים קרובות היא קטלנית. על ידי התמקדות בחומר גנטי ארוך ולא מקודד הנקרא lnc-RNAs המניעים את הביטוי של גנים גורמי סרטן, מחבר המחקר הבכיר, Ranjan Perera, Ph.D., מנהל המרכז לביולוגיה של RNA בבית החולים ג'ונס הופקינס לכל הילדים בסנט. פטרסבורג, פלורידה ועמיתיו הדגימו גישה חדשה חדשנית שמכווצת גידולי מדולובלסטומה מקבוצה 3 בעכברים.
"מדולובלסטומה מקבוצה 3 היא מאוד אגרסיבית, וכרגע אין טיפולים ממוקדים", אומר פררה, בעל השתייכות ראשית במחלקה לנוירוכירורגיה, חבר במרכז הסרטן ג'ונס הופקינס קימל ופרופסור חבר לאונקולוגיה ב- בית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס. הוא גם מדען בכיר במכון לסרטן והפרעות דם בבית החולים ג'ונס הופקינס כל הילדים, ויש לו זיקה משנית למכון למחקר ביו-רפואי יסודי של בית החולים. "הגישה הטיפולית החדשה שלנו המבוססת על RNA לא מקודד יכולה למלא צורך דחוף בטיפולים חדשים למחלה ההרסנית הזו בילדים."
RNA פועל כתבנית לבניית חלבונים על סמך הוראות המקודדות ב-DNA. עד לאחרונה, מדענים חשבו ש-97% מה-RNA הוא "זבל" מכיוון שרק 3% משמשים לבניית חלבונים. עם זאת, מדענים הבינו שהקידוד ללא חלבון של RNA מותח בשליטה על ביטוי הגנים. מחקר קודם של Perera ועמיתיו הראה שמתיחה ארוכה לא מקודדת של RNA הנקראת lnc-HLX-2-7 תורמת לצמיחת גידולי מדולובלסטומה מקבוצה 3 על ידי היצמדות למקדם DNA המגביר את הביטוי של גנים גורמי סרטן. פרומטורים הם קטעי DNA המקודדים ללא גנים בצמוד לגנים שמתנהגים כמו מתגים המפעילים אותם.
המחקר החדש מספק פרטים נוספים המראים כי lnc-HLX-2-7 נקשר באופן ספציפי לאזור מקדם HLX של ה-DNA, מגביר את ביטוי הגנים של HLX וגורם לגידול לגדול. HLX מפעיל את צמיחת הגידול על ידי קשירה לאזורי פרומטור עבור מספר גנים אחרים גורמי סרטן, מה שמגביר את הביטוי שלהם. גן אחד ש-HLX מגביר את הביטוי שלו הוא MYC, שמגביר גם את הביטוי של מספר גנים אחרים הגורמים לסרטן, מה שגורם למפל פעילות המאיץ את הצמיחה של גידולי מדולובלסטומה מקבוצה 3.
Perera וצוותו פיתחו טיפול תוך ורידי כדי לחסום את הקישור של lnc-HLX-2-7 למקדם HLX כדי לעצור את המפל הזה של ביטוי גנים סרטניים. הם הרכיבו רצף של נוקלאוטידים (הנקראים אוליגונוקלאוטידים אנטי-חושיים), אבני הבניין של RNA, שיכולים להיקשר לנוקלאוטידים המקבילים המרכיבים את lnc-HLX-2-7, ולמנוע ממנו להיקשר לקדם HLX ב-DNA ולהוביל אותו. להשמדתו. הם ציפו את הרצף בחלקיקים מיקרוסקופיים הנקראים ננו-חלקיקים של תחמוצת cerium כדי להגן על ה-lnc-HLX-2-7 עד שהוא מגיע ליעדו.
כאשר הצוות טיפל במודל עכבר של מדולובלסטומה מקבוצה 3 בטיפול תוך ורידי ניסיוני, הוא הפחית את צמיחת הגידול ב-40%-50%. הוספת ציספלטין, תרופה כימותרפית המשמשת כיום לטיפול במדולובלסטומות, לצד הטיפול החדש גרמה להתכווצות הגידולים עוד יותר ולהאריך את הישרדותן של בעלי החיים. הטיפול המשולב האריך את חייהם של החיות בכ-84 ימים בהשוואה לעלייה של 44 יום בהישרדות ב-lnc-HLX-2-7 בלבד.
"כאשר משלבים את שני הטיפולים, רואים השפעות דרמטיות", אומר פררה.
פררה ועמיתיו ישתפו פעולה עם נוירוכירורגים של ג'ונס הופקינס כדי לתכנן מחקרים על הטיפול בבני אדם כדי להמשיך ולבחון את בטיחותו ויעילותו.
ההבנה מדוע MYC מוגבר בגידולים אלו חשובה ביותר, והקישור החדש הזה ל-HLX מספק תובנות שפותחות אפשרויות טיפוליות חדשות."
צ'ארלס אברהרט, MD, Ph.D., מחבר שותף במחקר, חוקר מרכז הסרטן קימל, מנהל נוירופתולוגיה ופתולוגיה עיניים ופרופסור לאונקולוגיה ופתולוגיה בבית הספר לרפואה של אוניברסיטת ג'ונס הופקינס
העבודה נתמכה על ידי פרויקט Schamroth, במימון קרן החברים של איאן, קרן משפחת Hough, המכון הלאומי לבריאות (מענק P30 CA006973), המכון הלאומי לסרטן (מענק 5P30CA030199, R01NS124668-01A1, ו-R339NS122), ו-C35NS122 a. פרס מלומד ממרכז MD Anderson Cancer.
מחברי המחקר היו Keisuke Katsushima, Kandarp Joshi, Menglang Yuan, סטייסי סטייפלטון וג'ורג' ג'אלו מג'ונס הופקינס. מחברים אחרים היו מאוניברסיטת דלאוור; אוניברסיטת מרכז פלורידה, אורלנדו; מכון Curie באוניברסיטת PSL בפריז; מרכז הסרטן לילדים בטקסס, יוסטון; מכללת ביילור לרפואה, יוסטון; והמרכז הרפואי של אוניברסיטת קולומביה, ניו יורק.
