ידוע כי מוטציות רווח של פונקציה בגנים של קולטן גורם גדילה פיברובלסטית (FGFR) גורמות למגוון של הפרעות שלד, כמו קרניוסינוסטוזיס וכונדרודיספלזיה, המשפיעות קשות על התפתחות קרניופית ומנדבולרית. מוטציות אלה משבשות את התהליכים הרגילים של היווצרות ותיקון עצם, מה שמוביל לתנאים כמו היפוכונדרופלזיה ותסמונת קרוזון. למרות ההתקדמות במחקר רפואי, אפשרויות הטיפול הנוכחיות לתנאים אלה מוגבלות. כדי להתמודד עם אתגר זה, הבנת המנגנונים המולקולריים המניעים את הפגמים הללו היא קריטית. כתוצאה מכך, יש צורך דחוף בטיפולים ממוקדים שיכולים להחזיר את תיקון העצמות הרגיל אצל אנשים עם הפרעות גנטיות אלה.
ב- 7 בפברואר 2025, צוות חוקרים מאוניברסיטת דה פריז סיטה והמכון Imagine פרסם מחקר מרכזי (DOI: 10.1038/S41413-024-00385-X) מחקר עצמותבחינת ההשפעות של אנטגוניסטים FGFR על תיקון עצמות במודלים של עכברים של אוסטאוכונדרודיספלזיה. מחקר זה שופך אור על המסלולים המולקולריים המעורבים בתנאים אלה ופותח את הדלת להתערבויות טיפוליות פוטנציאליות.
באמצעות דגמי עכברים של תסמונת קרוזון (CRZ) והיפוכונדרופלזיה (HCH), החוקרים בדקו את ההשפעה של מוטציות FGFR2 ו- FGFR3 על היווצרות עצם ותיקון מנדבולרי. הם גילו כי הפעלה של FGFR2 הובילה למינרליזציה גבוהה עצם עצם בקליות, ואילו הפעלת FGFR3 הביאה לתיקון עצם פגום. זה בא לידי ביטוי כמינרליזציה נמוכה של עצם, פגיעה בבידול כונדרוציטים ופסאודרטרוזיס (אי -איחוד לא תקין של שברים בעצמות עם נוכחות פיברוזיס). באמצעות ניתוחים טרנסקריפטיים מרחביים, הצוות זיהה שינויים משמעותיים בביטוי הגנים, כולל ויסות למטה של גנים החשובים לבידול כונדרוציטים (כגון COL11A2 וכן HMGB2) והוויסות של גנים המעורבים באפופטוזיס ומסלול איתות MAPK (כמו DUSP3 וכן SOCS3).
פריצת הדרך העיקרית הגיעה עם היישום של אנטגוניסטים FGFR3, BGJ398 (Infigratinib) ו- BMN111 (Vosoritide), שהחזיר בהצלחה את תיקון העצמות במודל העכבר HCH. טיפולים אלה לא רק קידמו בידול של כונדרוציטים והגדילו את שיעורי האפופטוזיס באוכלוסיית הכונדרוציטים ההיפרטרופיים של הקלאוסים, אלא גם שיפרו את היווצרות העצם והמינרליזציה. תגלית זו מדגישה את התפקיד הקריטי של FGFR3 בוויסות תיקון העצמות ומציע כי אנטגוניסטים של FGFR יכולים להפוך לגישה טיפולית טרנספורמטיבית לטיפול בהפרעות שלד הקשורות ל- FGFR3.
לורנס לגיי-מלט, החוקר הראשי, הסביר, "הממצאים שלנו מדגישים את התפקיד המכריע של FGFR3 בתהליכי תיקון עצם. השימוש המוצלח באנטגוניסטים FGFR במודלים של העכבר שלנו מספק מקרה משכנע לפיתוח טיפולים ממוקדים לטיפול במלוא הפגמים בשלד בחולים עם חולים עם חולים עם תנאים הקשורים ל- FGFR3. "
מחקר זה מציע תקווה חדשה לאנשים עם הפרעות שלד הנגרמות כתוצאה ממוטציות FGFR. השימוש באנטגוניסטים של FGFR עלול לחולל מהפכה בטיפול בשברים בעצמות ובחריגות קרניופיות בקרב חולים עם Chondrodysplasia הקשורים ל- FGFR ו- Craniosynostosis. כאשר מחקרים נוספים חוקרים את היישום הקליני הרחב יותר של טיפולים אלה, הם מחזיקים בפוטנציאל לשפר משמעותית את התוצאות עבור חולים הסובלים ממומים קשים שלד.
