הצבת הבלמים על אנזים עשויה להציל נוירונים שמתים בגלל סוג של מחלת פרקינסון הנגרמת כתוצאה ממוטציה גנטית יחידה, כך עולה ממחקר חדש בהובלת סטנפורד שנערך בעכברים.
המוטציה הגנטית גורמת לאנזים הנקרא קינאז 2 חוזר על ידי לאוצין, או LRRK2, להיות פעיל יתר. יותר מדי פעילות אנזים LRRK2 משנה את מבנה תאי המוח באופן המשבש את התקשורת המכריעה בין נוירונים ההופכים את הנוירוטרנסמיטר לדופמין ותאים בסטריאטום, אזור עמוק במוח שהוא חלק ממערכת הדופמין ומעורב בתנועה, מוטיבציה וקבלת החלטות.
ממצאי מחקר זה מראים כי עיכוב האנזים LRRK2 יכול לייצב את התקדמות הסימפטומים אם ניתן לזהות חולים מוקדם מספיק. "
סוזן פפר, דוקטור
החוקרים יכולים להקטין את LRRK2 פעילה יתר באמצעות מעכב MLI-2 LRRK2 קינאז, מולקולה שמתחברת לאנזים ומורידה את פעילותה.
פפר הוסיף כי מכיוון שהמוטציה הגנטית אינה הדרך היחידה להסתיים באנזים LRRK2 יתר, הטיפול במעכב עשוי לעזור בסוגים אחרים של מחלת פרקינסון או אפילו מחלות עצביות אחרות.
פפר הוא המחבר הבכיר של המחקר שיפורסם בו איתות מדעי ב -1 ביולי. EBSY JAIMON, PhD, חוקר פוסט -דוקטורט בביוכימיה, הוא הסופר הראשי. העבודה היא חלק משיתוף פעולה ארוך שנים עם דריו אלסי, דוקטורט, באוניברסיטת דנדי בסקוטלנד.
אנטנות סלולריות
כ- 25% ממקרי מחלת פרקינסון נגרמים כתוצאה ממוטציות גנטיות, והמוטציה הגנטית היחידה שהופכת את האנזים LRRK2 לפעיל מדי הוא אחד הנפוצים ביותר. אנזים LRRK2 פעיל יתר על המידה גורם לתאים לאבד את הסיליה הראשונית שלהם, נספח סלולרי הפועל כמו אנטנה, שולח וקבלת הודעות כימיות. סלוליה שאיבדה את הסליליה העיקרית שלו היא כמו הטלפון הנייד שלך כשהרשת למטה – שום הודעות לא עוברות או נשלחות.
במוח בריא, הודעות רבות נשלחות קדימה ואחורה בין נוירונים דופמין באזור המוח הנקרא ה- Substantia nigra והסטריאטום. "שיחות" סלולריות אלה אפשריות מכיוון שאקסונים נוירונים דופמין, שהם תוספים צינוריים היורדים מגוף התא, מגיעים עד הסטריאטום כדי לתקשר עם נוירונים וגליה, תאים התומכים בתפקוד עצבי.
תקשורת חשובה המופרעת על ידי יותר מדי פעילות אנזים LRRK2 מתרחשת כאשר נוירונים של דופמין נלחצים ומשחררים אות בסטריאטום הנקרא קיפוד סוניק (נקרא על שם הדמות המצוירת). במוח בריא זה גורם לנוירונים ואסטרוציטים מסוימים, סוג של תא תמיכה לגלייה, בסטריאטום לייצר חלבונים הנקראים גורמים נוירו -מגנים. כפי ששמם מרמז, חלבונים אלה עוזרים להגן על תאים אחרים מפני מתים. כשיש יותר מדי פעילות אנזים LRRK2, רבים מתאי הסטרטאל מאבדים את הסיליה העיקרית שלהם – ואת יכולתם לקבל את האות מנוירוני דופמין. הפרעה זו באיתות קיפודים קוליים פירושה שאינם מיוצרים גורמים נוירו -הגנה.
"סוגים רבים של תהליכים הנחוצים לתאים כדי לשרוד מוסדרים באמצעות CILIA שולחים וקבלת אותות. התאים בסטריאטום המפרישים גורמים נוירו -הגנה בתגובה לאותות קיפודים צריכים גם הם גם קיפודים כדי לשרוד. אנו חושבים שכאשר התאים איבדו את הסליה שלהם, הם גם על המסלול למוות מכיוון שהם צריכים CILIA כדי לקבל כתמים שהסבירו אותם".
Cilia משוחזר לא היה צפוי
מטרת המחקר הייתה לבדוק אם מעכב ה- MLI-2 LRRK2 קינאז הפך את ההשפעות של יותר מדי פעילות אנזים LRRK2. מכיוון שהנוירונים והגלאיה שנבדקו במחקר זה היו בוגרים לחלוטין ואינם מתרבים עוד באמצעות חלוקת תאים, החוקרים לא היו בטוחים בתחילה אם CILIA יכולה לצמוח מחדש. בעבודה עם עכברים עם המוטציה הגנטית הגורמת ל- LRRK2 פעילה יתר ותסמינים התואמים את מחלת פרקינסון המוקדמת, ניסו המדענים לראשונה להאכיל את העכברים את המעכב במשך שבועיים. לא התגלו שינויים במבנה המוח, איתות או בכדאיותם של נוירוני הדופמין.
ממצאים אחרונים על נוירונים המעורבים בוויסות מקצבים צמודים, או מחזורי שינה, עוררו השראה לחוקרים לנסות שוב. הסיליה העיקרית על אותם תאים – שגם הם כבר לא חלדו – צמחה והתכווץ כל 12 שעות.
פפר אמר כי "הממצאים שתאים אחרים שאינם מחלקים מגדלים את Cilia גרמו לנו להבין שזה אפשרי תיאורטית עבור המעכב.
הצוות החליט לראות מה קרה לאחר עכברים עם אנזים LRRK2 יתר על המידה צרכו את המעכב למשך זמן רב יותר; פפר תיאר את התוצאות כ"פעולות ".
לאחר שלושה חודשים של אכילת המעכב, לא ניתן להבחין באחוז הנוירונים הסטריאטליים והגלאיה שנפגעו בדרך כלל מהאנזים LRRK2 יתר על המידה שהיו לו סיליה ראשונית בעכברים עם המוטציה הגנטית מזה בעכברים ללא המוטציה הגנטית. באותו אופן מעבר מאזור עם שירות סלולרי ספוט לאחד עם שירות טוב משחזר את היכולת שלנו לשלוח ולקבל הודעות טקסט, העלייה בתקשורת הראשונית של Cilia השיבה את התקשורת בין נוירוני דופמין לסטריאטום.
הנוירונים הסטריאטליים והגלאיה שוב הפריעו גורמים נוירו -הגנה בתגובה לאיתות קיפודים מנוירוני דופמין באותה כמויות כמו מוחם של עכברים ללא המוטציה הגנטית. איתות הקיפוד מנוירוני דופמין פחת, מה שמרמז שהם היו תחת לחץ פחות. וכן, אינדיקטורים לצפיפות קצות עצבי הדופמין בתוך הסטריאטום הוכפלו, מה שמרמז על התאוששות ראשונית עבור נוירונים שהיו בתהליך הגסיסה.
פפר אמר כי "ממצאים אלה מראים שאפשר לשפר, ולא רק להתייצב, את מצבם של חולים במחלת פרקינסון."
התסמינים המוקדמים ביותר של מחלת פרקינסון מתחילים כ -15 שנה לפני שמישהו מבחין ברעידה. בדרך כלל, תסמינים אלה הם אובדן ריח, עצירות והפרעת שינה בה אנשים מבצעים את חלומותיהם בעודם ישנים, לפי פפר. היא אמרה שהתקווה היא שאנשים שיש להם את המוטציה הגנטית LRRK2 יכולים להתחיל טיפול שמעכב את האנזים מוקדם ככל האפשר.
השלב הבא של צוות המחקר הוא לבדוק האם צורות אחרות של מחלת פרקינסון שאינן קשורות למוטציה הגנטית LRRK2 יכולות להפיק תועלת מסוג זה של טיפול.
"אנו כל כך נרגשים מהממצאים האלה. הם מציעים כי גישה זו מבטיחה רבה לעזור לחולים מבחינת שחזור הפעילות העצבית במעגל מוח זה," אמר פפר. "ישנם מספר רב של ניסויים קליניים של מעכבי LRRK2, והתקווה שלנו היא שהממצאים הללו בעכברים יתאימו לחולים בעתיד."
המחקר מומן על ידי קרן מייקל ג'יי פוקס למחקר של פרקינסון, המדע המתאים ביוזמת פרקינסון והמועצה לחקר הרפואה של בריטניה.
