Search
Study: Longitudinal serum proteome mapping reveals biomarkers for healthy ageing and related cardiometabolic diseases. Image Credit: ArtemisDiana / Shutterstock

מיפוי פרוטאומי מזהה סמנים ביולוגיים המניעים הזדקנות בריאה ומונעים מחלות כרוניות

מחקר פורץ דרך חושף כיצד חלבוני דם יכולים לחזות סיכון למחלה, לעקוב אחר מצב בריאותי ולהציע אסטרטגיות חדשות להילחם במצבים הקשורים להזדקנות.

מחקר: מיפוי פרוטאומי סרום אורכי חושף סמנים ביולוגיים להזדקנות בריאה ומחלות קרדיומטבוליות קשורות. קרדיט תמונה: ArtemisDiana / Shutterstock

מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת מטבוליזם של הטבע זיהו סמנים ביולוגיים של הזדקנות בריאה ומחלות קרדיומטבוליות על ידי מיפוי פרוטאום סרום אורכי.

ההזדקנות מאופיינת בניוון אורגני, תאי וברמה מולקולרית מתקדמת, המובילה לרגישות מוגברת למחלה ולירידה תפקודית. בעוד שקיימות שיטות שונות לניבוי גיל כרונולוגי, הביולוגיה של ההזדקנות נותרה חמקמקה. פרוטאוסטזיס, היכולת לשמור על מערכות חלבון יציבות ופונקציונליות, מוכרת יותר ויותר כאבן יסוד של הזדקנות בריאה, כאשר השיבוש שלה קשור למחלות רבות הקשורות לגיל.

אובדן פרוטאוסטזיס הוא סימן היכר של הזדקנות. דם, כמאגר עיקרי של חלבונים, הוא פלטפורמה אידיאלית לחקור סמנים ביולוגיים פרוטאומיים. ואכן, מחקרים המשתמשים בטכנולוגיות שונות זיהו מספר חלבונים בדם המתואמים עם הגיל. עם זאת, הם הוגבלו על ידי תקופות מעקב קצרות יותר וגודל מדגם קטן יותר.

המחקר והממצאים

במחקר הנוכחי, חוקרים ביצעו פרופיל פרוטאום אורכי בקבוצה של מבוגרים בגיל העמידה ומבוגרים. הם השתמשו בנתונים ממחקר התזונה והבריאות של גואנגג'ואו (GNHS), שכלל 3,796 משתתפים ולמעלה מ-7,500 דגימות סרום. המשתתפים חולקו בין קבוצות גילוי ואימות, שכללו 1,939 ו-1,857 אנשים.

בנוסף, נכללה קבוצת אימות חיצונית של 124 אנשים. הפרוטאום בסרום נמדד באמצעות שיטה מבוססת ספקטרומטריית מסה (MS). בסך הכל, 438, 413 ו-432 חלבונים כומתו בתגלית GNHS, אימות GNHS וקוהורט אימות חיצוני, בהתאמה. הצוות ניתח נתונים של למעלה מ-1,000 משתתפי קבוצת גילוי עם מדידות פרוטאומיות בשלוש נקודות זמן.

הם השתמשו ב-k-means clustering כדי לסווג 438 חלבונים על פני נקודות זמן. זה חשף ארבעה צבירי מסלול: אשכול 1 (32 חלבונים) הראה עלייה ניכרת לאורך זמן; אשכול 2 (124 חלבונים) הציג עלייה קלה; אשכול 3 (179 חלבונים) נשאר קבוע; אשכול 4 (103 חלבונים) הראה ירידה. מסלולים אלה משקפים מגמות ביולוגיות מובהקות, כגון חוסר איזון בסינתזת חלבון השריר או שינויים בתגובה החיסונית, שהם קריטיים להבנת תהליכי הזדקנות.

לאחר מכן, החוקרים השתמשו במודלים מעורבים ליניאריים כדי להעריך מתאמים בין רמות חלבון שנמדדו באופן סדרתי והגילאים הכרונולוגיים של המשתתפים במהלך המעקב. בסך הכל, 148 חלבונים היו קשורים באופן מובהק לגיל בקבוצת הגילוי. מתוכם, 86 חלבונים הראו קשרים משמעותיים דומים לגיל בשתי קבוצות האימות.

יתרה מכך, 83 חלבונים הראו דיוק גבוה בניבוי גיל. 41 חלבונים היו קשורים למין ולגיל, עם אינטראקציות משמעותיות בין מין לגיל עבור שבעה חלבונים. יש לציין כי שלושה חלבונים הראו קשר חזק עם הגיל אצל נקבות בלבד, וארבעה חלבונים היו קשורים מאוד לגיל אצל גברים בלבד.

קשרים לבריאות ומחלות

בנוסף, מודלים מעורבים ליניאריים בחנו את הקשר האורך בין חלבונים הקשורים להזדקנות לבין 32 תכונות קליניות, כולל פרמטרים כליות, כבדיים, דלקתיים, מטבוליים, אנתרופומטריים וקוגניטיביים. זה זיהה 320 אסוציאציות משמעותיות של תכונת חלבון בשתי קבוצות ה-GNHS. לאחר מכן, הקשר בין רמות הבסיס של 86 חלבונים הקשורים להזדקנות ו-14 מחלות כרוניות נחקרו באמצעות מודלים פרופורציונליים של סיכונים של קוקס.

בסך הכל, נצפו 131 קשרים משמעותיים נומינלית עבור 67 חלבונים; רק 35 נותרו משמעותיים לאחר תיקון עבור מספר בדיקות. מתוכם, 13 היו קשורים לסוכרת מסוג 2, 11 עם כבד שומני, חמישה עם הפטיטיס, שלושה עם דיסליפידמיה ואחד כל אחד עם דלקת מפרקים שגרונית, מחלת כליות ויתר לחץ דם. בין אלה, מספר חלבונים, כגון אלפא-1-אנטיטריפסין, קבעו תפקידים בוויסות מסלולים מטבוליים ודלקתיים, ומציעים מטרות טיפוליות פוטנציאליות. יש לציין כי 16 חלבונים היו ניתנים למטרות תרופות, כאשר אבץ ותרכובותיו מכוונות ל-10.

פיתוח אינדיקטור בריאות

בנוסף, באמצעות מודל יער אקראי, הצוות בדק האם 86 החלבונים הקשורים להזדקנות יכולים לשמש כמסווגים למצב בריא ולא בריא. המודל השיג שטח מתחת לעקומה (AUC) של 0.7 בהבחנה בין משתתפים לא בריאים לבריאים. לאחר אימות צולב פי עשרה, הופיע מודל תמציתי יותר עם 22 החלבונים המובילים עם דיוק שווה ערך.

לאחר מכן פותח ציון הזדקנות בריאה פרוטאומית (PHAS) תוך שימוש במודל עם 22 חלבונים כדי לשמש כאינדיקטור למצב בריאותי. PHASs גבוהים יותר היו קשורים לאורך עם פרמטרים אנתרופומטריים משופרים וסמנים ביולוגיים מטבוליים של הכבד, הכליה, השומנים והגלוקוז. בנוסף, החוקרים ציינו כי תוספת סטיית תקן אחת ב-PHAS הפחיתה את הסיכון למחלות כרוניות ב-72% בכל קבוצת ה-GNHS.

חקירת דטרמיננטים

בנוסף, הצוות העריך את הקובעים של 22 החלבונים וה-PHAS על ידי בחינת שיעור השונות המוסבר על ידי תזונה, גורמים פנימיים, גנטיקה של המארח ומיקרוביוטה של ​​המעיים בקבוצת הגילוי. גנטיקה של המארח הסבירה כ-8% מהשונות עבור כל החלבונים, גורמים פנימיים הסבירו 4%, ומיקרוביוטה של ​​המעיים היוותה 3.8%. לעומת זאת, גורמים אינהרנטיים הסבירו 7% מהשונות עבור PHAS, בעוד שגנטיקה מארח ומיקרוביוטה של ​​המעיים היוו 4.1% ו-6.3%. המחקר זיהה מינים מיקרוביאליים ספציפיים התורמים לשונות PHAS, דבר המצביע על חשיבותם בשינוי תוצאות בריאות הקשורות להזדקנות.

לבסוף, בוצעו ניתוחים גישושים כדי לברר קשרים של PHAS עם 18 מיני חיידקים במעיים שתרמו לשונות הנצפית. 15 מינים היו קשורים באופן מובהק ל-PHAS. הצוות פיתח ציון חיידקי מעיים המבוסס על 18 מיני חיידקים במעיים. צוין שזה היה קשור באופן חיובי ל-PHAS בקבוצת הגילוי, שנשאר עקבי עם העוקבה החיצונית.

מסקנות

יחד, ניתוח אורך זה זיהה מספר סמנים ביולוגיים פרוטאומיים הקשורים להזדקנות. חלבונים אלה הקשורים להזדקנות היו קשורים קשר הדוק לסיכון למחלה ולמצב בריאותי. PHAS שפותח על בסיס חלבונים אלה הראה קשרים עם הסיכון לטווח ארוך למחלות קרדיומטבוליות שונות. זה מדגיש את הפוטנציאל שלו ככלי קליני לניטור בריאות ומיקוד התערבויות להפחתת מחלות הקשורות להזדקנות.

בסך הכל, לסמנים ביולוגיים פרוטאומיים אלה יש רלוונטיות קלינית ניכרת, ומספקים יעדים פוטנציאליים להתערבויות טיפוליות לטיפול במחלות הקשורות להזדקנות.

דילוג לתוכן