בתגלית שיכולה להנחות את התפתחותם של נוגדי דיכאון מהדור הבא ותרופות אנטי-פסיכוטיות, חוקרים בבית הספר לרפואה ICAHN בהר סיני פיתחו תובנות חדשות כיצד עובד קולטן מוח קריטי ברמה המולקולרית ומדוע זה חשוב לטיפולים בבריאות הנפש.
המחקר, שפורסם בגיליון המקוון של 1 באוגוסט של התקדמות מדעית, מתמקד בקולטן הסרוטונין 5-HT1A, שחקן מרכזי בוויסות מצב הרוח וביעד נפוץ הן של נוגדי דיכאון מסורתיים והן של טיפולים חדשים יותר כמו פסיכדלים. למרות חשיבותו הקלינית, קולטן זה נותר מובן בצורה לא טובה, כאשר רבים מהתכונות המולקולריות והפרמקולוגיות שלו מובנות במידה רבה-עד עכשיו.
קולטן זה הוא כמו לוח בקרה המסייע בניהול האופן בו תאי המוח מגיבים לסרוטונין, כימיקל מפתח המעורב במצב רוח, רגש וקוגניציה. הממצאים שלנו שופכים אור על האופן בו לוח הבקרה הזה פועל-מה מחליף אותו הוא מפנה, איך זה אותות מכוונים, והיכן גבולותיו טמונים. הבנה עמוקה יותר זו יכולה לעזור לנו לתכנן טיפולים טובים יותר למצבים בריאותיים הנפשיים כמו דיכאון, חרדה וסכיזופרניה. "
דניאל ווקר, דוקטורט, עוזר פרופסור למדעי הפרמקולוגיות, ומדעי המוח, בבית הספר לרפואה של איקאהן בהר סיני
בעזרת טכניקות מעבדה חדשניות, צוות המחקר גילה כי הקולטן 5-HT1A מחובר מטבעו כדי להעדיף מסלולי איתות סלולריים מסוימים על פני אחרים ללא קשר לתרופה המשמשת למיקודו. עם זאת, תרופות יכולות עדיין להשפיע על הכוח בו מופעלים מסלולים אלה. לדוגמה, האסנאפין האנטי -פסיכוטי (שם המותג ספריס) נמצא כמסלול איתות ספציפי בגלל פעילותו החלשה יחסית בקולטן.
כדי לחקור מנגנונים אלה ביתר פירוט, החוקרים שילבו ניסויים בתאים שגדלו במעבדה עם מיקרוסקופיה קריו-אלקטרונית ברזולוציה גבוהה-טכנולוגיית הדמיה חדישה החודשת מבנים מולקולריים ברזולוציה כמעט אטומית. עבודתם התמקדה באופן בו תרופות שונות מפעילות את הקולטן 5-HT1A וכיצד הקולטן מתקשר עם חלבוני איתות פנימיים המכונים חלבוני G.
מסלולי איתות שונים הנשלטים על ידי הקולטן 5-HT1A קשורים להיבטים שונים של מצב רוח, תפיסה ואפילו כאב. ככל שמדענים מבינים טוב יותר אילו מסלולים מופעלים, וכיצד הם יכולים לתכנן בצורה מדויקת יותר תרופות המטפלות בתסמינים או מצבים ספציפיים ללא תופעות לוואי לא רצויות.
"עבודתנו מספקת מפה מולקולרית של אופן פעולתן של כפתורי הלחיצה של תרופות שונות על הקולטנים או השתקת מסלולים ספציפיים המשפיעים על תפקוד המוח", אומר המחבר הראשון של המחקר אודרי ל. וורן, דוקטורט, סטודנט לשעבר במעבדה של ד"ר ווקר, שהוא כיום חוקר פוסט-דוקטורט באוניברסיטת קולומביה. "על ידי הבנתם בדיוק כיצד תרופות אלה מתקשרות עם הקולטן, אנו יכולים להתחיל לחזות אילו גישות עשויות להוביל לטיפולים יעילים או ממוקדים יותר ואילו לא סביר שיעבדו. זהו צעד לעיצוב טיפולים מהדור הבא עם דיוק רב יותר ופחות תופעות לוואי."
בממצא מפתיע במיוחד, החוקרים גילו כי סוג פוספוליפיד-א של מולקולת שומן שנמצאת בממברנות התא-ממלאת תפקיד מרכזי בהנחיית פעילות הקולטן, כמעט כמו טייס משותף נסתר. זו הפעם הראשונה שתפקיד כזה נצפה בקרב יותר מ- 700 קולטנים ידועים מסוג זה בגוף האדם.
בעוד שלעתים קרובות נוגדי דיכאון נוגד דיכאון נדרש שבועות לעבודה, מדענים מקווים שהבנה חדשה זו של איתות 5-HT1A עשויה לעזור להסביר את אותם עיכובים ולהוביל לחלופות מהירות יותר.
"קולטן זה עשוי לעזור להסביר מדוע נוגדי דיכאון סטנדרטיים לוקח זמן רב לעבודה", אומר ד"ר ווקר. "על ידי הבנת האופן בו הוא מתפקד ברמה מולקולרית, יש לנו דרך ברורה יותר לתכנן טיפולים מהירים ויעילים יותר, לא רק לדיכאון, אלא גם למצבים כמו פסיכוזה וכאבים כרוניים. זה חתיכת מפתח של הפאזל."
בשלב הבא, צוות המחקר מתכנן לחפור עמוק יותר בתפקיד "גורם המשותף" הפוספוליפיד ולבדוק כיצד הממצאים שלהם מבוססי מעבדה מחזיקים בניסויים מורכבים יותר. הם עובדים גם על הפיכת התגליות הללו לתרכובות בעולם האמיתי שעלולות להפוך לתרופות פסיכיאטריות עתידיות, לבנות על הצלחתם הקודמת עם מועמדי סמים הנגזרים מפסיכדלים.
העיתון נקרא "קובעים מבניים של סלקטיביות תת-סוג חלבון G בקולטן הסרוטונין 5-HT1A."
מחברי המחקר, כמפורט בכתב העת, הם אודרי ל. וורן, גרגורי זילברג, אנואר אבבאסי, אלחנדרו אברהם, שיפן יאנג ודניאל ווקר.
עבודה זו נתמכה על ידי NIH Grant GM1333504. תמיכה נוספת הגיעה ממענק ההדרכה NIH T32 GM062754 ו- DA053558 ו- NIH F31 מלגת MH132317.
