מדענים פיתחו מיני-איברים תלת-ממדיים מרקמת מוח עוברית אנושית שמתארגנים בעצמם בַּמַבחֵנָה. האורגנואידים הללו שגודלו במעבדה פותחים דרך חדשה לגמרי לחקור כיצד המוח מתפתח. הם גם מציעים אמצעי רב ערך ללימוד התפתחות וטיפול במחלות הקשורות להתפתחות המוח, כולל גידולי מוח.
מדענים משתמשים בדרכים שונות למודל הביולוגיה של רקמות בריאות ומחלות במעבדה. אלה כוללים קווי תאים, חיות מעבדה ומאז כמה שנים, מיני איברים תלת מימדיים. אלו המכונים אורגנואידים בעלי מאפיינים ורמת מורכבות המאפשרת למדענים לדגמן מקרוב את הפונקציות של איבר במעבדה. אורגנואידים יכולים להיווצר ישירות מתאי רקמה. מדענים יכולים גם 'להדריך' תאי גזע – המצויים בעוברים או ברקמות בוגרות מסוימות – להתפתח לאיבר שהם שואפים לחקור.
עד כה, אורגנואידים במוח גודלו במעבדה על ידי שידול של תאי גזע עובריים או פלוריפוטנטיים לגדול למבנים המייצגים אזורים שונים במוח. באמצעות קוקטייל ספציפי של מולקולות, הם ינסו לחקות את ההתפתחות הטבעית של המוח – כאשר ה'מתכון' של כל קוקטייל דורש הרבה מחקר כדי לפתח.
כעת, מדענים במרכז הנסיכה מאקסימה לאונקולוגיה ילדים ובמכון הוברכט, שניהם מבוססים באוטרכט, הולנד, פיתחו אורגנואידים במוח ישירות מרקמת מוח עוברית אנושית. המחקר פורסם בכתב העת היוקרתי תָא היום (ב'), ומומן בחלקו על ידי מועצת המחקר ההולנדית.
החוקרים, בראשות ד"ר דלילה הנדריקס, פרופ' ד"ר הנס קלברס וד"ר בנדטה ארטגיאני, הופתעו לגלות ששימוש בחתיכות קטנות של רקמת מוח עוברית ולא בתאים בודדים חיוני בגידול מיני-מוחים. כדי לגדל מיני איברים אחרים כמו מעיים, מדענים מפרקים בדרך כלל את הרקמה המקורית לתאים בודדים. במקום לעבוד עם חתיכות קטנות של רקמת מוח עוברית, הצוות מצא שחלקים אלה יכולים להתארגן בעצמם לאורגנואידים.
האורגנואידים במוח היו בערך בגודל של גרגר אורז. האיפור התלת-ממדי של הרקמה היה מורכב, והוא הכיל מספר סוגים שונים של תאי מוח. חשוב לציין, האורגנואידים במוח הכילו רבים מה שנקרא גליה רדיאלית חיצונית – סוג תאים שנמצא בבני אדם ואבותינו האבולוציוניים. זה מדגיש את הדמיון הקרוב של האורגנואידים למוח האנושי – והשימוש בהם במחקר.
כל חלקי רקמת המוח יצרו חלבונים המרכיבים את המטריצה החוץ-תאית – מעין 'פיגום' סביב תאים. הצוות מאמין שהחלבונים הללו יכולים להיות הסיבה לכך שפיסות רקמת המוח הצליחו להתארגן בעצמם למבני מוח תלת מימדיים. הנוכחות של מטריצה חוץ תאית באורגנואידים תאפשר מחקר נוסף על סביבת תאי המוח, ומה קורה כאשר זה משתבש.
החוקרים גילו שהאורגנואידים שמקורם ברקמה שמרו על מאפיינים שונים של האזור הספציפי במוח ממנו הם נגזרו. הם הגיבו למולקולות איתות שידועות כממלאות תפקיד חשוב בהתפתחות המוח. ממצא זה מצביע על כך שהאורגנואידים שמקורם ברקמה יכולים למלא תפקיד חשוב בהתרת הרשת המורכבת של מולקולות המעורבות בהכוונת התפתחות המוח.
בהתחשב ביכולתם של האורגנואידים שמקורם ברקמה להתרחב במהירות, הצוות חקר את הפוטנציאל שלהם במודלים של סרטן המוח. החוקרים השתמשו בטכניקת עריכת גנים CRISPR-Cas9 כדי להציג פגמים בגן הסרטני הידוע TP53 במספר קטן של תאים באורגנואידים. לאחר שלושה חודשים, התאים עם TP53 פגום עקפו לחלוטין את התאים הבריאים באורגנואיד – כלומר הם רכשו יתרון גדילה, מאפיין אופייני לתאים סרטניים.
לאחר מכן הם השתמשו ב-CRISPR-Cas9 כדי לכבות שלושה גנים הקשורים לגידול במוח, גליובלסטומה: TP53, PTEN ו-NF1. החוקרים השתמשו גם באורגנואידים המוטנטים הללו כדי לבחון את התגובה שלהם לתרופות קיימות לסרטן. ניסויים אלו הראו את הפוטנציאל של האורגנואידים לחקר תרופות סרטן לקשר תרופות מסוימות למוטציות גנים ספציפיות.
האורגנואידים שמקורם ברקמה המשיכו לגדול בצלחת במשך יותר משישה חודשים. חשוב לציין, המדענים יכלו להכפיל אותם, ולאפשר להם לגדל אורגנואידים דומים רבים מדגימת רקמה אחת. המיני-גידולים עם השינויים בגן הגליובלסטומה – היו מסוגלים גם הם להתרבות, ולשמור על אותה תערובת של מוטציות. תכונה זו פירושה שמדענים יכולים לבצע ניסויים חוזרים עם האורגנואידים שמקורם ברקמה, ולהגביר את מהימנות הממצאים שלהם.
בשלב הבא, החוקרים שואפים להמשיך ולחקור את הפוטנציאל של אורגני המוח החדשים שמקורם ברקמה. הם גם מתכננים להמשיך את עבודתם עם ביו-אתיקאים – שכבר היו מעורבים בעיצוב המחקר הזה – כדי להנחות את הפיתוח העתידי והיישומים של אורגני המוח החדשים.
ד"ר בנדטה ארטגיאני, ראש קבוצת המחקר במרכז הנסיכה מאקסימה לאונקולוגיה ילדים שהובילה את המחקר, אומרת:
"אורגנואידים במוח מרקמת עובר הם כלי חדש שלא יסולא בפז לחקר התפתחות המוח האנושי. כעת אנו יכולים ללמוד בקלות רבה יותר כיצד המוח המתפתח מתרחב, ולהסתכל על תפקידם של סוגי תאים שונים וסביבתם.
"מודל המוח החדש שלנו, שמקורו ברקמה, מאפשר לנו להבין טוב יותר כיצד המוח המתפתח מווסת את זהות התאים. זה גם יכול לעזור להבין כיצד טעויות בתהליך הזה יכולות להוביל למחלות נוירו-התפתחותיות כמו מיקרוצפליה, כמו גם למחלות אחרות שעלולות לנבוע מהתפתחות שירדה מהפסים, כולל סרטן מוח בילדות״.
ד"ר דלילה הנדריקס, מנהיגת קבוצה קשורה במרכז הנסיכה מאקסימה לאונקולוגיה ילדים, חוקרת פוסט-דוקטורט במכון הוברכט וחוקר אונקוד, שהובילה יחד את המחקר, אומרת:
"האורגנואידים החדשים הללו שמקורם ברקמה עוברית יכולים להציע תובנות חדשות לגבי מה מעצב את האזורים השונים של המוח, ומה יוצר מגוון תאי. האורגנואידים שלנו הם תוספת חשובה לשדה האורגנואיד המוח, שיכול להשלים את האורגנואידים הקיימים העשויים מתאי גזע פלוריפוטנטיים. אנו מקווים ללמוד משני המודלים כדי לפענח את המורכבות של המוח האנושי.
״היכולת להמשיך לגדול ולהשתמש באורגנואידים במוח מרקמת העובר פירושה גם שאנחנו יכולים ללמוד כמה שיותר מחומר כה יקר. אנו נרגשים לחקור את השימוש באורגנואידים הרקמה החדשים הללו לגילויים חדשים על המוח האנושי.'
פרופסור דוקטור. הנס קלברס, חלוץ בחקר האורגנואידים ולשעבר מנהיג קבוצת המחקר במכון הוברכט ובמרכז הנסיכה מאקסימה לאונקולוגיה ילדים וחוקר אונקוד, הוביל את המחקר. הוא אומר:
"עם המחקר שלנו, אנו תורמים תרומה חשובה לתחומי חקר האורגנואידים והמוח. מאז שפיתחנו את האורגנואידים הראשונים של המעי האנושי ב-2011, זה היה נהדר לראות שהטכנולוגיה באמת המריאה. מאז פותחו אורגנואידים כמעט לכל הרקמות בגוף האדם, בריאות וחולות כאחד – כולל מספר הולך וגדל של גידולי ילדות.
'עד עכשיו, הצלחנו להפיק אורגנואידים מרוב האיברים האנושיים, אבל לא מהמוח – זה באמת מרגש שעכשיו הצלחנו לקפוץ גם על המשוכה הזו.'
המחקר בוצע בשיתוף עם המרכז הרפואי של אוניברסיטת ליידן, אוניברסיטת אוטרכט, אוניברסיטת מאסטריכט, אוניברסיטת ארסמוס ברוטרדם והאוניברסיטה הלאומית של סינגפור.
