עם הפרס בסך של עד 27 מיליון דולר מ-Advanced Research Projects Agency for Health (ARPA-H), פרויקט מחקר שיתופי במכון Wyss להנדסה בהשראה ביולוגית באוניברסיטת הרווארד יקדם טיפול RNA אגנסטי חדשני עם פוטנציאל לטפל במחלות מגוונות, ולהיות ניתנים לפריסה יעילה ומהירה. על ידי גירוי בטוח וטבעי של המערכת החיסונית המולדת -; קו ההגנה הראשון של הגוף מפני תאי גידול ופתוגנים גורמי מחלות -; לגישה זו יש פוטנציאל לעורר את המערכת החיסונית כולה, כולל תגובות "חיסוניות אדפטיביות" ספציפיות יותר לתאים סרטניים ולפתוגן. ההשפעות הטיפוליות שלה בגוף יכולות להימשך באופן משמעותי את נוכחות תרופת ה-RNA עצמה, ולעשות סינרגיה חזקה עם אימונותרפיות אחרות בחולים הסובלים מסוגים שונים של סרטן ומחלות זיהומיות.
"אנו נרגשים מההזדמנות שמעניק פרס ARPA-H לפתח תרופות טיפוליות חדשות מבוססות RNA, כלי שילוח מתקדמים ויכולות ייצור כדי לספק לחולים עם סרטן ומחלות זיהומיות הזדמנויות טיפול חדשות. הרכבנו צוות יוצא דופן שהוא להוטים לממש את הפוטנציאל של התוכנית המוצעת שלנו", אמרה חברת סגל ליבה של Wyss, נטלי ארצי, Ph.D., שהיא החוקרת המובילה בפרויקט יחד עם החוקר הראשי והמנהל המייסד של Wyss, דון אינגבר, MD, Ph. ד. ארצי הוא גם פרופסור חבר לרפואה בבית הספר לרפואה של הרווארד (HMS) ובבית החולים Brigham and Women ומדען מחקר ראשי ב-MIT.
ARPA-H היא סוכנות מימון פדרלית שהוקמה על ידי מינהל ביידן, אשר מממנת פריצות דרך טרנספורמטיביות של מחקר ביו-רפואי ובריאות, המתרגמת במהירות מחקר מהמעבדה ליישומים בשוק. פרס ARPA-H יאפשר לצוות Wyss להאיץ ולהרחיב משמעותית את מאמציהם על מנת לקדם את הטיפול לקראת הגשת תרופות חדשות לחקירת (IND) למינהל המזון והתרופות הפדרלי (FDA).
עם ההתמקדות הראשונה בסרטן כיעד למחלה, צוות Wyss הרב תחומי משלב מומחיות קריטית ומשלימה ביותר בתחומי גילוי תרופות, מתקדם בַּמַבחֵנָה ו in vivo מודלים לבדיקות תרופות פרה-קליניות, אספקת תרופות חדשנית, ננוטכנולוגיה של RNA, וסינתזה וייצור של RNA מהדור הבא. לאחר שהפחיתו את הסיכון באופן משמעותי בטיפול האימונותרפי האימונותרפי ב-RNA שלהם כטיפול בסרטן, הצוות יאשר את השימוש בו גם למחלות זיהומיות שקשה לטפל בהן.
פרויקט ARPA-H מתבסס על טכנולוגיית Duplex RNA שחלו על ידי הצוות של אינגבר וממנף גישות חדשניות למתן תרופות שפיתחה הקבוצה של ארצי תוך התמקדות מיוחדת בתכנות המערכת החיסונית, כמו גם מערך נרחב של מערכות תרבית רקמות "אורגן שבב" אנושיות. מתקדמים על ידי הקבוצה של אינגבר המאפשרים בדיקות סמים פרה-קליניות בבני אדם. לארצי ולאינגבר מצטרפים לפרויקט חוקרים מרכזיים נוספים, כולל Wyss Director of Translational R&D Kenneth Carlson, Ph.D., מומחה לגילוי ופיתוח תרופות עם ניסיון רב בתעשייה, שהניע את הפיתוח של Duplex RNA, ו-Wyss Core חבר הפקולטה וויליאם שי, Ph.D., שפיתח את DoriVac, פלטפורמת אוריגמי DNA המאפשרת הצגה מדויקת ויעילה ביותר של תרופות RNA, סרטן ואנטיגנים שמקורם בפתוגנים, ואדג'ובנטים המפעילים את מערכת החיסון למערכת החיסון. Shih והצוות שלו יספקו את גישת ננו-טכנולוגיית ה-DNA שלהם כמרכיב נוסף לאספקת תרופות לפרויקט. לבסוף, החוקרים ישתפו פעולה עם הסטארט-אפ של Wyss EnPlusOne Biosciences כדי לרתום את סינתזת ה-RNA האנזימטית החדשנית של חברת RNA ויכולות הייצור המתגברות על מגבלות עיקריות של שיטות סינתזת RNA כימית בשימוש נפוץ.
"השאיפה והיכולת של מכון וייס להתמודד עם אתגרים קשים במיוחד, ולהבשיל גילויי מחקר מוקדמים מבטיחים כל הדרך לפתרונות בעולם האמיתי שהם ראשוניים לשלבים קליניים, מהדהדות היטב עם המשימה של ARPA-H. אנו נרגשים ובטוחים בכך. לצוות המוצלח והרב-תחומי שלנו תהיה השפעה משמעותית על הטיפולים החיסונים העתידיים ועל חיי החולים עם התמיכה האדירה של ARPA-H", אמר אינגבר, שהוא גם יהודה פולקמן פרופסור לביולוגיה של כלי דם בבית הספר לרפואה של הרווארד ובבית החולים לילדים בבוסטון, וה הפרופסור להנדסה בהשראה ביולוגית הנסורג וייס בבית הספר להנדסה ולמדעים שימושיים בהרווארד ג'ון א. פולסון.
מקורות ואימות
הפרויקט החל באמצע מגיפת ה-COVID-19, כאשר הקבוצה של אינגבר זיהתה מולקולת RNA כפולה גדילית (Duplex RNA) חדשה ומובחנת מבנית, שהראתה מונעת שכפול של נגיפי נשימה פוטנציאליים של מגיפה, כולל SARS-CoV-2 ב מודל של בעלי חיים כמו גם MERS-CoV, ונגיפי שפעת שונים ברקמות ריאות אנושיות שהונדסו בשבבי איברים. זה עשה זאת על ידי גירוי תגובה חיסונית מולדת המערבת משפחה של ציטוקינים מגנים הידועים כאינטרפרונים (IFNs) מבלי לעורר דלקת שעלולה להיות מסוכנת המתרחשת כאשר מערכת החיסון המולדת מופעלת יתר על המידה. כמטרה מולקולרית של ה-Duplex RNA, החוקרים זיהו את החלבון RIG-I, המגיב בדרך כלל למולקולות RNA ויראלי על ידי גרימת תגובות חיסוניות מגינות על רקמות באמצעות הפעלה מאוזנת של מספר מסלולי IFN המפעילים גנים.
טיפולי חלבון IFN עשו את דרכם למרפאה לטיפול במחלות זיהומיות כמו גם בסוגי סרטן מסוימים, והם גם שימשו לרגישות של תאים סרטניים לצורות טיפול אחרות, כולל טיפול כימותרפי והקרנות, כמו גם אימונותרפיות חדשות יותר. . עם זאת, "גישות טיפוליות קודמות, שניתנו מנה מרוכזת יחידה של חלבון IFN מיוצר אינדיבידואלי באמצעות הזרקה, היו לעתים קרובות לא מאוזנות, מכיוון שהן מפעילות באופן חזק ובררני רק מסלול אחד מתוך רבים במורד הזרם, והיו להן השפעות משתנות מאוד בין חולים וסוגי סרטן", אמר קרלסון. "גישת הדופלקס RNA שלנו גורמת לתגובה חיסונית מולדת של הגוף עצמו, וכתוצאה מכך בהפעלה מאוזנת יותר ומועילה ביותר של מספר סוגים של IFNs מגן עם חלון טיפולי גדול משמעותית שאנו שואפים לרתום באופן נרחב בפרויקט זה."
פרויקט Duplex RNA זכה לשם פרויקט אימות Wyss בשנת 2022, ובמהלכו צוות Wyss הוריד עוד יותר את הסיכון בגישה החדשה שלהם כטיפול במחלות זיהומיות על ידי הצגת יעילות חזקה במודל עכבר של COVID-19. לאחר מכן, בפרויקט אימות שני של Wyss שהוענק בשנת 2023 ומתואם על ידי אינבר וקרלסון, שכולל גם את ארצי ושי כחוקרים, הם פעלו בהצלחה כתרופה פוטנציאלית לסרטן. בפרויקט ARPA-H החדש, הם ימנפו את יכולות אספקת ה-RNA החזקות של הקבוצות של ארצי ושיה יחד עם יכולות סינתזת RNA אנזימטיות של EnPlusOne כדי לייעל את היציבות והיעילות של ה-Duplex RNA. הם גם ישתמשו בטכנולוגיית תרבות שבבי איברים אנושית ובמודלים פרה-קליניים של בעלי חיים כמיטות בדיקה רלוונטיות ביותר. חשוב לציין, ממצאים שהושגו במודלים של שבבי איברים אנושיים, בהתאם לחוק המודרניזציה של ה-FDA משנת 2022, יכולים כעת להיכלל בהגשה של IND ל-FDA.
משלוח הוא המפתח
המפתח להצלחת הפרויקט תהיה היכולת של הצוות לספק דופלקס RNA אופטימלי לרקמות הנושאות גידולים או נגועות של הגוף. ארצי היה חלוץ במספר מערכות אספקת תרופות שיכולות לשמש למיקוד טיפולים לאתרים ותאים ספציפיים בגוף, או להפיץ אותם באופן יעיל באופן נרחב. לדוגמה, הננו-חלקיקים הפולימריים של הקבוצה שלה יכולים להגביר את היציבות והטעינה של תרופות, כמו גם את ספיגת התרופות על ידי תאים, בהשוואה לשיטות מסירה אחרות, ולשחרר את המטען שלהם בתגובה לרמזים תאיים ספציפיים. זה איפשר לצוות שלה ליצור אימונותרפיה המצטברת בתאי חיסון וסרטן, כשהאחרונים מתפקדים כמחסן – משחררים את הננו-חלקיקים לתאי חיסון מולדים בסביבתם, ומפעילים אותם ליצירת תגובה חיסונית אנטי-גידולית ארוכת טווח.
בעוד שהננו-חלקיקים הללו ניתנים תוך ורידי, אסטרטגיית מסירה נוספת המבוססת על חומר שפותחה בקבוצתו של ארצי מורכבת ממחטים מיקרוניות פולימריות שניתן להשתמש בהן כדי להעביר תרופות לשכבות תת עוריות של העור. הצוות השתמש במדבקות המיקרו-מחטים הללו כדי לתת טיפול במלנומה במודל של עכבר, ולנטר תגובות חיסוניות מקומיות על סמך סמנים ביולוגיים של העור שנאספו על ידי המדבקה. התועלת של המיקרו-מחטים, כולל מתן בטוח וללא כאבים שלהן, הופכת אותן גם לשדרה עתידית חשובה לטיפול בהרבה יותר חולים במסגרות לא מפותחות מבחינה קלינית, מה שמאפשר להם ליהנות מטיפולים בלתי נגישים.
אנו נמשיך את שני נתיבי הלידה של טיפול דופלקס RNA אגנסטי למחלה, ויחד עם הקבוצה של ויליאם שי, נחקור גם את השילוב שלהם עם טכנולוגיית אוריגמי DNA, שיכולה לתפקד כמכשיר דיוק לכוונון ולשפר את הצגת ה-Duplex RNA. לחלבוני חיישן RIG-I בתוך תאים. המטרה הסופית שלנו היא פלטפורמה טיפולית חיסונית מולדת אגנוסטית, אשר עושה סינרגיה יעילה עם אימונותרפיות אחרות, ומאפשרת לחלק גדול בהרבה מהמטופלים להיות מטופלים איתם על פני מגוון גדול בהרבה של סרטן ומחלות זיהומיות".
נטלי ארצי, Ph.D., חוקרת ראשית בפרויקט
