חילוף החומרים מנחה את מצבי ההפעלה של תאי T מווסתים, תאי החיסון המונעים הפעלה לא מתאימה של מערכת החיסון. מדענים של בית החולים לחקר הילדים של סנט ג'וד חשפו לאחרונה כיצד מיטוכונדריה, תחנת הכוח של תאים וליזוזומים, מערכות מיחזור סלולריות, פועלות יחד כדי להפעיל ולנטרל את בקרי החיסון הללו. התגליות שלהם נושאות השלכות מהבנת מחלות אוטואימוניות ודלקתיות ועד לשיפור אימונותרפיה לסרטן. הממצאים פורסמו היום ב אימונולוגיה מדע.
כאשר מערכת החיסון מזהה ומגיבה לאיום, היא יוצרת דלקת כדי להילחם בבעיה. תת-קבוצה של תאי מערכת החיסון, הנקראים תאי T רגולטוריים, הופכים גם הם להפעלה ומבטיחים שהדלקת נשלטת כראוי. הם מחזירים רקמה לקדמותה ברגע שהאיום מנוטרל. תאי T רגולטוריים ממלאים תפקיד כה חשוב עד שפרס נובל לפיזיולוגיה או רפואה לשנת 2025 הוענק כהוקרה על הגילוי המקורי שלהם.
כאשר תאי T מווסתים אינם פועלים כראוי, אנשים יכולים לפתח נזק לרקמות כתוצאה מדלקת בלתי מבוקרת או הפרעות אוטואימוניות עקב הפעלה לא מתאימה של מערכת החיסון. למרות חשיבותם, התהליך המולקולרי המדויק המניע את ההפעלה הרגולטורית של תאי T לא היה ברור. זה מגביל את היכולת לרתום תאים אלה לטיפול בהפרעות אוטואימוניות או דלקתיות.
"גילינו כיצד תאי T מווסתים מופעלים והופכים לדיכוי חיסון יותר במהלך דלקת", אמר הסופר המקביל Hongbo Chi, PhD, יו"ר המחלקה לאימונולוגיה ומנהל שותף של מרכז המצוינות לאימונו-אונקולוגיה ילדים (CEPIO). "על ידי הגדרת האופן שבו מטבוליזם תאי חוט מחדש תאי T מווסתים דרך מצבי הפעלה שונים, כולל חזרתם למצב מנוחה, סיפקנו מפת דרכים לחקור התערבויות טיפוליות עתידיות או דרכים לשיפור טיפולים קיימים הקשורים למערכת החיסון."
המדענים חשפו קשר בין מטבוליזם לאיתות והפעלה מווסתת של תאי T על ידי ביצוע רצף RNA חד-תא של תאי T אלה במודל דלקתי של עכבר. הם ציינו ארבעה 'מצבים' ייחודיים שנוצרו מניתוח ביטוי גנים הקשור לייצור אנרגיה ומטבוליזם תאי.
"ראינו שתאי T מווסתים אלה עוברים שינויים מטבוליים דינמיים, מתחילים במצב מטבולי 'שקט' יחסית או לא פעיל יחסית, ואז עוברים למצב מופעל ביניים ולאחר מכן למצב מופעל מאוד מטבולית, לפני שהם חוזרים למצב בסיס", אמר המחבר הראשון ג'ורדי סרוויה, PhD, המחלקה לאימונולוגיה בסנט ג'וד. "התת-קבוצה הסופית הזו, שנכנסת מחדש לשקט מטבולי, מעולם לא תוארה עבור תאי T מווסתים, אך עשויה להסביר כיצד מדכאי החיסון הללו 'כבויים' כאשר משימתם מתבצעת."
סיפור על שני אברונים: מיטוכונדריה וליזוזומים
לאחר שגילו את מצבי ההפעלה הרגולטוריים השונים של תאי T, החוקרים רצו לדעת את המנגנונים השולטים במעברים אלה. באמצעות מיקרוסקופ אלקטרונים, הם גילו שמצבי התא המופעלים יותר מכילים יותר מיטוכונדריה מאשר מצבי התא במנוחה. בנוסף, המיטוכונדריה מהמצבים המופעלים יותר הכילו קריסטלים צפופים יותר, או "קפלים", כמו שיש יותר גנרטורים בכל תחנת כוח, מה שמצביע על כך שמנגנון זה הוא חלק חשוב בהפעלת תאי T מווסתים במהלך דלקת.
מעניין, כשהמדענים מחקו Opa1גן הדרוש למיטוכונדריה כדי לשנות את הקריסטות שלהם, הם ראו שהתאים מפצים חלקית על ידי הגדלת שפע הליזוזומים. ליזוזומים ממחזרים חומרים מבפנים התאים, אשר לאחר מכן ניתן להשתמש בהם לייצור אנרגיה או אבני בניין אחרות. עם זאת, תאי T רגולטוריים ללא Opa1 עדיין לא הצליחו לייצר מספיק אנרגיה או לשמור על תפקודם המדכא את החיסון.
כאשר החוקרים מחקו במקום גן קריטי לריסון ליזוזומים, Flcnתאי T מווסתים שוב הפכו לפגומים. באמצעות ניסויים נוספים, הם חשפו את המחיקה של אחד מהם Flcn אוֹ Opa1 שינה את הפעילות של TFEB, חלבון השולט בביטוי גנים הקשור לליזוזום כחלק ממסלול תגובה של מתח אנרגטי. הם הוכיחו עוד שהקשר הזה בין תפקוד לקוי של המיטוכונדריה ופעילות TFEB מוגברת נובע מהגברת האיתות של מסלול מרכזי אחר, איתות AMPK, המציג עדויות נוספות לתקשורת הדדית בין שני האברונים.
"אנחנו הראשונים לנתח את האיתות הבין-אברוני הזה בין מיטוכונדריה לליזוזומים בתאי T מווסתים", אמר סרביה. "זה מראה שמסלולי האיתות המטבוליים האלה שולטים במצבי הפעלה נפרדים, ובסופו של דבר, באיזו יעילות תאים אלה מבצעים את הפונקציות המדכאות את החיסון שלהם."
שינוי תאי T רגולטוריים עשוי לשפר את הטיפולים העתידיים
אחד הממצאים המפתיעים של החוקרים הוא שבלי Flcnתאי T מווסתים אינם מסוגלים להגביר תוכניות ביטוי גנים המאפשרות להם להתאסף ברקמות שאינן לימפואידיות כגון הריאה והכבד. אותן תוכניות קשורות גם לתפקוד רגולטורי של תאי T בגידולים, המדכאים את הפעילות של תאי חיסון אנטי-גידוליים. החוקרים בדקו אם Flcn מחיקה בתאי T מווסתים יכולה לעזור לתאי חיסון אנטי-גידוליים לשלוט טוב יותר בצמיחת הגידול.
הם גילו שמחיקת גנים זו אפשרה תגובות חיסוניות יעילות יותר נגד גידולים, מה שהוביל לירידה בגודל הגידול. במיוחד, Flcn מחיקה בתאי T מווסתים גם הפחיתה את הצטברות של CD8 מותש+ תאי T, תת-קבוצה של תאים שיכולה לעכב תגובות לטיפול אימונותרפי בגידולים. ממצאים אלו מצביעים על כך ששינוי פעילות Flcn בתאי T מווסתים עשוי לפתוח דרך חדשה לשיפור חסינות נגד גידולים ולהועיל לטיפולים אימונותרפיים בסרטן.
"עשינו את המבט הראשון והבלתי משוחד במנגנונים המטבוליים של האופן שבו תאי T מווסתים מופעלים במהלך דלקת", אמר צ'י. "עכשיו יש לנו הבנה טובה יותר של האופן שבו האברונים מכוונים מנוחה לעומת מצבי תאי T מופעלים מאוד בדלקת וברקמות, ומספקים תובנות חדשות שיסייעו לשפר את הטיפולים להפרעות אוטואימוניות וסרטן."
