חוקרים מבית הספר לרפואה של איקאן בהר סיני גילו דרך שבה גידולי סרטן השחלות מתמרנים את הסביבה שלהם כדי להתנגד לאימונותרפיה וזיהו מטרה תרופתית שיכולה להתגבר על ההתנגדות הזו.
המחקר, שפורסם בגיליון המקוון של 30 באוקטובר של תָאהשתמשו בטכנולוגיית גנומיקה מרחבית מתקדמת ובמודלים פרה-קליניים של בעלי חיים, כאשר דגימות גידול מחולות סרטן השחלות מאששות את הממצאים.
החוקרים גילו שתאי סרטן השחלות מייצרים מולקולה בשם Interleukin-4 (IL-4), הקשורה בדרך כלל לאסטמה ואקזמה במצב העור, הידועה גם בשם אטופיק דרמטיטיס. המחקר המשיך ומצא כי התאים הסרטניים השתמשו ב-IL-4 כדי ליצור סביבה מגינה שהרחיקה תאי חיסון רצחניים, מה שהופך את הגידולים לעמידים בפני אימונותרפיה. תרופה, dupilumab, החוסמת את פעילות IL-4, אושרה על ידי מינהל המזון והתרופות (FDA) וכבר משמשת לטיפול באסטמה ואקזמה. מחקר חדש זה מציע כי ניתן להשתמש מחדש ב-dupilumab או בתרופות דומות כדי לשפר את האימונותרפיה לסרטן השחלות.
סרטן השחלות הוא אחד מסוגי הסרטן הקטלניים ביותר; 50 אחוז מהחולים מתים תוך חמש שנים מהאבחנה. בעוד שתרופות אימונותרפיות כגון פמברוליזומאב, המכוונות למולקולת PD-1, הוכיחו יעילות בטיפול במלנומה וסרטן ריאות, הן לא שיפרו משמעותית את שיעורי ההישרדות בסרטן השחלות. הסיבה לכך היא בין השאר כי לגידולי שחלות יש פחות מוטציות, מה שמקשה על מערכת החיסון לזהות אותם. בנוסף, מחקרים מצביעים על כך שגידולים אלו עשויים להתנגד לאימונותרפיה על ידי יצירת מחסומים המונעים מתאי חיסון לחדור לגבולותיהם. השאלה הקריטית, אומרים החוקרים, הייתה: כיצד גידולים מבססים את הסביבות המגן הללו?
כדי להתייחס לשאלה זו, צוות המחקר, בראשות אלסיה בקאריני, PhD, עוזר פרופסור לאימונולוגיה ואימונותרפיה, ובריאן ד' בראון, PhD, מנהל המכון לגנומיקה של Icahn בהר סיני, השתמש בטכנולוגיה גנומית חדשה המכונה Perturb -מַפָּה. Perturb-map משפרת את בדיקת CRISPR לעריכת הגנים המסורתית – שבה מאות גנים "מופרעים" בו-זמנית – על ידי שילוב הדמיה מרחבית מתקדמת. זה מאפשר להבהיר את תפקידו של כל גן בשליטה בסביבת הגידול. הניסויים שלהם גילו כי הסרת הגן IL-4 מתאי סרטן השחלות הפכה את הגידולים לרגישים לטיפול נגד PD-1.
באופן מפתיע, התאים הסרטניים החסרים ב-IL-4 חוסלו על ידי מערכת החיסון גם כשהם מעורבבים בתוך גידולים המכילים תאים סרטניים המייצרים IL-4, תופעה המכונה הטרוגניות תוך-גידולית, אשר תורמת גם לעמידות לתרופות בסרטן".
בריאן ד' בראון, פרופסור, הנדסה גנטית, בית הספר לרפואה בהר סיני
לאחר מכן בדקו החוקרים שילוב של תרופות חוסמות קולטנים נגד PD-1 ו-IL-4 בעכברים עם סרטן שחלות גרורתי אגרסיבי ומצאו שטיפול משולב זה האריך משמעותית את הישרדותם.
מחקרים פרה-קליניים נוספים הוכיחו שסרטן השחלות משתמש ב-IL-4 כדי לתכנת מקרופאגים, סוג של תא חיסון, למגנים של התאים הסרטניים. המקרופאגים המתוכנתים IL-4 מנעו מתאי T להרוג את התאים הסרטניים. עם זאת, כאשר IL-4 נחסם, הסביבה המקומית המקיפה את התאים הסרטניים השתנתה, וזה הותיר את התאים הממאירים רגישים לסילוק על ידי מערכת החיסון.
כדי לאמת עוד יותר את הממצאים שלהם, הצוות בחן דגימות מכריתת גידולי שחלה אנושיים וראה שתאי הסרטן של המטופלות מייצרים גם IL-4. יתרה מכך, ניתוח של נתוני רצף RNA חד-תא מגידולי חולה-; שבודקים כיצד מתבטאים גנים בתאים-; גילה שהמקרופאגים הציגו חתימה חזקה של IL-4, מה שמצביע על כך ש-IL-4 משחק תפקיד דומה בשחלות אנושיות סרטן ועשויה להיות אחת הסיבות לכך שחולים לא נהנו מאימונותרפיה.
"סרטן השחלות כמעט נמחק כלא מגיב לאימונותרפיה קיימת, אז זה היה די מדהים בעינינו שרק על ידי חסימת מולקולה אחת זו, IL-4, ושינוי המיקרו-סביבה של הגידול, נוכל להפוך אותם קשים לטיפול. גידולים ניתנים לטיפול", מוסיף ד"ר בראון. "זוהי עדות נוספת לכך שהכוונה לשכונת הגידול, לא רק לתאי הסרטן, יכולה להיות מועילה".
למרות שממצאים אלה מעודדים, החוקרים מדגישים כי ניסויים קליניים חיוניים כדי לקבוע אם מיקוד IL-4 יכול לשפר את תוצאות המטופל. בהתחשב בכך ש-dupilumab כבר מאושר על ידי ה-FDA לאסטמה ואקזמה, יש פוטנציאל לבדיקות קליניות מהירות לצד אימונותרפיה כדי לשפר את ההישרדות בחולות סרטן השחלות. תומס מארון, MD, PhD, מנהל יחידת הניסוי בשלב מוקדם בהר סיני ועמית של ד"ר. בראון ובקאריני, כבר ניהלו מחקר קליני כדי לבדוק אם דופילומאב יכול לשפר אימונותרפיה נגד PD-1 בחולים עם סרטן ריאות, וכמה חולים הראו תגובות מועילות.
"סרטן השחלות הוא מחלה שכל כך קשה להידבק בה מוקדם וברגע שאובחנה, זה לעתים קרובות מאוחר מדי. אני נרגש שהממצאים האלה עשויים לעשות שינוי בחיי המטופלים. מסלול ה-IL-4 כבר מכוון למחלות כמו אקזמה, ו אני מקווה שאם נתמקד בסרטן השחלות, נוכל לעזור לנשים המתמודדות עם המחלה הנוראה הזו", אומר ד"ר בקאריני.
המאמר נקרא "IL-4 שמקורו בסרטן השחלות מקדם עמידות לאימונותרפיה".