למרות שמטפורמין הייתה התרופות לניהול סוכרת מסוג 2 במשך יותר מ -60 שנה, עדיין אין לחוקרים תמונה שלמה של אופן הפעולה. מדענים במכללת ביילור לרפואה ומשתפי פעולה בינלאומיים גילו שחקן חדש שלא היה מוכר בעבר המתווך את ההשפעות הרלוונטיות קלינית של מטפורמין: המוח. על ידי חשיפת מסלול מוח המעורב בפעולה האנטי-סוכרתית של מטפורמין, החוקרים גילו אפשרויות חדשות לטיפול בסוכרת בצורה יעילה ומדויקת יותר. המחקר הופיע ב התקדמות מדעיתו
"מקובל כי מטפורמין מוריד את הגלוקוז בדם בעיקר על ידי הפחתת תפוקת הגלוקוז בכבד. מחקרים אחרים מצאו שהוא פועל דרך המעיים", אמר הסופר המקביל ד"ר מקוטו פוקודה, פרופסור חבר לרפואת ילדים – תזונה בביילור. "בדקנו את המוח מכיוון שהוא מוכר באופן נרחב כווסת מפתח של חילוף החומרים הגלוקוז של גוף שלם. בדקנו האם וכיצד המוח תורם להשפעות האנטי-סוכרתיות של מטפורמין."
הצוות התמקד בחלבון קטן בשם RAP1, שנמצא בחלק ספציפי במוח המכונה ההיפותלמוס הוונטרומדיאלי (VMH). החוקרים גילו כי יכולתו של מטפורמין להוריד את הסוכר בדם במינונים רלוונטיים קלינית תלויה בכיבוי RAP1 באזור מוח זה.
כדי לבדוק זאת, מעבדת פוקודה ועמיתיו השתמשו בעכברים שהשתנו גנטית שחסרו RAP1 ב- VMH שלהם. עכברים אלה ניזונו מתזונה עשירה בשומן כדי לחקות סוכרת מסוג 2. כאשר ניתנו מינונים נמוכים של מטפורמין, התרופה לא הצליחה להוריד את רמת הסוכר בדם. עם זאת, תרופות אחרות לסוכרת כמו אינסולין ואגוניסטים GLP-1 עדיין עבדו.
כדי להראות עוד יותר שהמוח הוא שחקן מפתח, החוקרים הזריקו כמויות קטנטנות של מטפורמין ישירות למוחם של עכברים סוכרתיים. התוצאה הייתה ירידה משמעותית ברמת הסוכר בדם, אפילו עם מינונים קטנים פי אלפי פעמים ממה שניתן בדרך כלל דרך הפה.
"חקרנו גם אילו תאים ב- VMH היו מעורבים בתיווך ההשפעות של מטפורמין", אמר פוקודה. "גילינו כי נוירונים SF1 מופעלים כאשר מכניסים את המטפורמין למוח, מה שמרמז שהם מעורבים ישירות בפעולה של התרופה."
באמצעות פרוסות מוח, המדענים רשמו את הפעילות החשמלית של נוירונים אלה. מטפורמין הפך את רובם לפעילים יותר, אך רק אם RAP1 היה נוכח. בעכברים חסרי RAP1 בנוירונים אלה, למטפורמין לא הייתה השפעה, והראו כי RAP1 חיוני למטפורמין "להפעיל" את תאי המוח הללו ולהוריד את הסוכר בדם.
"תגלית זו משנה את האופן בו אנו חושבים על מטפורמין," אמרה פוקודה. "זה לא רק עובד בכבד או במעיים, זה גם פועל במוח. גילינו שבעוד שהכבד והמעיים זקוקים לריכוזים גבוהים של התרופה כדי להגיב, המוח מגיב לרמות נמוכות בהרבה."
אף על פי שמעט תרופות נגד סוכרת פועלות על המוח, מחקר זה מראה כי מטפורמין בשימוש נרחב עושה זאת לאורך כל הדרך. "ממצאים אלה פותחים את הדלת לפיתוח טיפולי סוכרת חדשים שמכוונים ישירות למסלול זה במוח", אמרה פוקודה. "בנוסף, מטפורמין ידוע בתועלות בריאותיות אחרות, כמו האטת הזדקנות מוחית. אנו מתכננים לחקור האם אותו איתות RAP1 מוחי אחראי להשפעות אחרות המתועדות היטב של התרופה על המוח."
תורמים אחרים לעבודה זו כוללים את הסיאו-יון לין, ווישנג לו, ינלין HE, יוקיקו פו, קנטארו קנקו, פימנג הואנג, אנה ב דה לה פואנטה-גומז, צ'ונמי וואנג, יונגג'י יאנג, פנג לי ויונג שו. המחברים קשורים לאחד או יותר מהמוסדות הבאים: מכללת ביילור לרפואה, אוניברסיטת לואיזיאנה, אוניברסיטת נגויה – יפן ואוניברסיטת מייג'י – יפן.
עבודה זו נתמכה על ידי מענקים מאת: מכונים לאומיים לבריאות (R01DK136627, R01DK121970, R01DK093587, R01DK101379, P30-DK079638 (6250-51000-055), איגוד הלב האמריקני (14BGIA20460080, 15post22500012) ואיגוד הסוכרת האמריקני (1-17-PDF-138). תמיכה נוספת ניתנה על ידי קרן הזיכרון Uehara, קרן טקדה מדע, קרן יפן לאנזימולוגיה יישומית וליבת חילוף החומרים של NMR וסמים במכללת ביילור לרפואה.
