המיטוכונדריה עשויה להיות תחנת הכוח של התא, אך עדויות גוברות מצביעות על כך שהאורגן הזה הוא גם כוח מניע מאחורי סרטן. כעת, עדויות חדשות מצביעות על גלוטתיון המטבוליט המיטוכונדריאלי, ומדגישות את תפקידה המרכזי בסיוע לתאי סרטן השד להתנתק מהגידול הראשוני, לנסוע בגוף ולהשתרש ברקמות אחרות.
הממצאים הם מהראשונים שקשרו בין מטבוליט מיטוכונדריאלי ספציפי לגרורות, עם השלכות חזקות על חקר הסרטן ברמה התאית.
אנו מקווים כי עבודתנו תביא תשומת לב רבה יותר לאופן שבו אברונים ומטבוליטים שלהם רלוונטיים לביולוגיה של סרטן. "
קיבאנץ בירסוי, ראש המעבדה לוויסות מטבולי וגנטיקה ברוקפלר
קשר מסתורי עם גרורות
הרוב המכריע של מקרי המוות בסרטן נובע מהתפשטותו, ולא סיבוכים מהגידול המקורי. בידיעה שגרורות טמונה בלב תמותת הסרטן, החוקרים בילו עשרות שנים בניסיון לזהות-את הגורמים הספציפיים המאפשרים לתאים סוררים להתנתק מהגידול הראשוני ולהתיישב בשאר הגוף.
מטבוליטים ממלאים תפקיד מפתח, כאשר מחקרים קודמים הראו כי המטבוליטים לקטט, פירובט, גלוטמין וסרין תומכים בכל אחת מהשלבים המובהקים של גרורות. ומכיוון שהמיטוכונדריה בתא הסרטן אחראים לא רק לייצר אנרגיה אלא גם לספק מטבוליטים, אין זה מפתיע כי קומץ מחקרים אחרונים קישרו בין פעילות המיטוכונדריה לגרורות בסרטן השד, הכליה והלבלב.
עם זאת, החוקרים לא הצליחו לזהות את המנגנונים המדויקים במשחק. "למיטוכונדריה יש אלפי מטבוליטים, והיה קשה לקבוע אילו חשובים להיווצרות הגידול והגידול, ואילו יוזמים גרורות", אומר בירסוי.
תאים תחת לחץ
במחקר שלהם, בירסוי ועמיתיו השתמשו באסטרטגיה חדשנית שכללה תיוג חלבון המסוגל להבדיל בין תאי גידול ראשוניים ומאלה שהילדו מהשד לריאה. הצוות, בראשות עמיתו לתואר שני, ניקול דלגאודיו, ועמיתו הפוסט-דוקטורט HSI-WEN YEH, אז ניתחו את המטבוליטים באברונים אלה כדי לחשוף כיצד מטבוליטים מיטוכונדריים משתנים כאשר תאי סרטן מיישבים אתרים חדשים.
"טכניקות אלה אפשרו לנו, באופן בלתי משוחד, לראות את ההבדל בין מה שחיוני בגרורות לבין מה שחיוני בגידול הראשוני", אומר דלגאודיו.
מבין אלפי תרכובות מיטוכונדריות, בלט אחד: גלוטתיון. נוגד חמצון עיקרי המעורב בהפחתת לחץ חמצוני, שיפור ניקוי רעלים מטבוליים ווויסות מערכת החיסון, נמצא כי רמות הגלוטתיון הרקיעו שחקים בתאי סרטן גרורתיים שפלשו לריאה. כדי לאשר עוד יותר את הממצאים, הצוות השתמש בטכניקת חילוף חומרים מרחבי שאפשרה להם לדמיין את התפלגות הגלוטתיון ישירות ברקמות הריאות.
לאחר מכן הם העבירו את המיקוד שלהם לעבר חלבוני קרום מיטוכונדריאלי, והקרנו למובילים שבלטו כחיוניים לתאים גרורתיים הגדלים בריאה. שוב צץ חזית ברורה: SLC25A39, טרנספורטר הגלוטתיון המיטוכונדריאלי. הממצאים סגרו את הלולאה, וקשרים בין מטבוליט לבין הטרנספורטר שלו לגרורות על ידי הדגמה כי יבוא גלוטתיון מיטוכונדריאלי באמצעות טרנספורטר SLC25A39 חיוני להתפשטות סרטן.
בירסוי ועמיתיו מצאו גם כיצד גלוטתיון מיטוכונדריאלי מניע את התפשטות הסרטן: לא על ידי פעולת נוגד חמצון-השפעה שנשלל באמצעות ניסויים מרובים—על ידי איתות להפעלת ATF4, גורם שעתוק המסייע לתאי סרטן לשרוד בתנאים בעלי חמצן נמוך. זה גם מצוין כאשר נדרש באופן ספציפי גלוטתיון: במהלך הצעדים המוקדמים של קולוניזציה גרורתית, כאשר תאי סרטן מסתגלים במהירות לסביבה המלחיצה של רקמה חדשה.
אשם מוכר
עבודה זו בונה על עבודה משמעותית אחרונה ממעבדת בירסוי. בשנת 2021 צוותו היה הראשון שהוכיח כי SLC25A39 הוא הטרנספורטר שמביא את גלוטתיון למיטוכונדריה; בשנת 2023 הם הראו כי SLC25A39 הוא לא רק טרנספורטר אלא חיישן דינאמי המסדיר את כמות הגלוטתיון במיטוכונדריה ומתאים את הרמות הללו בהתאם. אז כאשר המטבוליט הזה והטרנספורטר המיטוכונדריאלי שלו הופיעו בהקרנות סרטן, בירסוי ידע לאן לקחת את הניסויים שלו בהמשך.
"מכיוון שמצאנו את הטרנספורטר הזה קודם לכן וידענו לחסום את כניסת הגלוטתיון, כבר היו לנו הכלים הדרושים כדי לחקור את תפקידו בגרורות סרטן", הוא אומר.
הממצאים עשויים להיות בעלי השלכות קליניות-במיוחד מכיוון שהצוות מצא גם כי דגימות סרטן השד מחולים שמחלתם התפשטה לריאה הראו SLC25A39 מוגבה, וכי ביטוי גבוה יותר של SLC25A39 היה מתואם חזק עם ההישרדות הכללית הגרועה יותר בקרב חולי סרטן השד. יום אחד, מולקולה קטנה שממוקדת למטבוליט זה על ידי חסימת הטרנספורטר שלה עלולה לייצר גרורות סרטן השד, עם פחות תופעות לוואי מאשר טיפולים גורפים שמכוונים לתהליכים סלולריים כלליים יותר.
עם זאת, בטווח הקצר, העיתון מדגיש את החשיבות של מסמרת בדיוק כיצד מטבוליטים בתאים שונים פועלים בתאים שלנו.
"אנו מנסים להפוך את הידע שלנו על חילוף החומרים ליותר מדויק", אומר בירסוי. "לא מדובר רק בכמה רמות מטבוליט שעולות ואחרות יורדות. אנחנו צריכים להסתכל על האברונים, התאים המדויקים, כדי להבין כיצד המטבוליטים משפיעים על בריאות האדם."
